缬更昔洛韦盐酸盐

背景及概述^[1][2]

盐酸缬更昔洛韦(valganciclovir hydrochloride)，化学名为( S) -2- 氨基-3- 甲基丁酸2-[ ( 2- 氨基-1，6- 二氢-6- 氧代-9H- 嘌呤-9- 基) 甲氧基]-3-羟基丙酯盐酸盐，是瑞士罗氏公司研发的口服抗巨细胞病毒(CMV) 感染药物，2001 年5 月经美国FDA 批准上市。临床用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS) 患者因感染CMV 所致急性视网膜炎，2003 年5 月扩大了其适应证，用于预防和治疗器官移植者继发CMV 感染。

该药是更昔洛韦(ganciclovir)的前体药物，是一种活性更昔洛韦缬氨酸酯，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韦，其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦，但是它的生物利用度却比更昔洛韦显著提高，其口服吸收的生物利用度为62.4 %，是更昔洛韦的10 倍，而毒性却大大降低。近年来，更昔洛韦保持较高的市场份额，自2002 年起一直名列抗病毒药品市场销售额第二位。若能研究出缬更昔洛韦的生产工艺，则势必会取代更昔洛韦的市场地位，具有广阔的市场前景。

结构

药理作用^[3]

缬更昔洛韦是DNA多聚酶抑制剂。其口服后在肠粘膜细胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韦，因此其药效学特性即更昔洛韦的药效学特性。更昔洛韦在病毒内和细胞内酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韦，后者与三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)竞争作为病毒DNA 多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA 的合成，从而产生抗CMV 活性。更昔洛韦的体外抗CMV 活性为阿洛韦的26 倍，其IC50为0 .6 ～ 4 .9 μmol·L-1 ，平均2 .7 μmol·L-1 。

临床评价^[3]

一项随机、非盲研究比较了缬更昔洛韦和更昔洛韦诱导治疗新感染的AIDS 相关CMV视网膜炎的有效性。160 例病人随机口服缬更昔洛韦900 mg 或静注更昔洛韦5 mg·kg-1 ，bid ，3 w k 后改为qd ，再治疗1 w k 。4 w k 后所有病人口服缬更昔洛韦(900 mg ，qd)进行维持治疗。治疗前各组病人的CD+4 细胞计数和高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)情况均相似。

诱导治疗的第1 终点为治疗4 wk 时CMV 视网膜炎病情进展，第2 终点为CMV 视网膜炎进展时间和取得满意疗效。口服缬更昔洛韦组和静注更昔洛韦组，CMV 视网膜炎病情进展的病人数相似，均为10 %。口服缬更昔洛韦组比静注更昔洛韦组的病情进展中位时间长，分别为160 d 和125 d ，而病情进展平均时间相似，分别为226 d 和219 d 。口服缬更昔洛韦和静注更昔洛韦诱导治疗4 w k 时取得满意疗效的比例相似，分别为72 %和77 %。治疗开始和治疗4 wk 时CD+4 细胞计数、CD+4 细胞计数增值和HAART 等亚组数据分析表明，缬更昔洛韦和更昔洛韦的疗效相似。

适应症及常用剂量^[4]

包装：0.45g/片。

CMV视网膜炎： 诱导期，900mg，po，q12h，疗程3 周。维持期，900mg，po，qd，直至免疫重建 (连续3～6个 月CD₄>150/μL，眼科检查证实病变稳定)。

胃肠道CMV病： 900mg，po，q12h，疗程3～6周 (病情严重或复发时考虑维持治疗)。

接受肾脏、心脏和肾脏—胰腺联合器官移植的CMV感 染高危患者的预防： 900mg，po，qd，自移植10天内开始，直至移植后100天。

禁忌证^[4]

对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他 成分有过敏反应者禁用。严重粒细胞缺乏 (ANC<500/μL)、 血小板减少 (<25 000/μL)、贫血 (血红蛋白<80g/L) 及肾衰竭者禁用。

副作用^[4]

常见可逆性粒细胞减少 (对G-CSF反应好)、 血小板减少、腹泻、恶心。偶见贫血、发热、皮疹、头痛、 头晕。罕见肝毒性、抽搐。

注意事项 ^[4]

盐酸缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化 成更昔洛韦，需与食物同服。用药期间需监测血象；外周血中性粒细胞计数<500/μL停药或加用G-CSF； 外周血血小板计数<25 000/μL或血红蛋白<80g/L考虑停药；有中枢 神经系统副反应者避免驾驶汽车和操作机械。

药物相互作用^[4]

由于缬更昔洛韦迅速且完全转化为更昔洛韦，因此与更昔洛韦有相互作用的药物与缬更昔洛韦也有相互作用，包括骨髓抑制剂、肾毒性药物、丙磺舒(probenecid)、齐多夫定(zidovudine)和去羟肌苷(didanosine)等。

骨髓抑制剂与更昔洛韦合用能增加后者的血液毒性，如齐多夫定、MMF 或硫唑嘌呤(azathioprine)与缬更昔洛韦合用，使中性粒细胞减少和贫血等不良反应增加；肾毒性药物损害肾功能，使更昔洛韦的体内消除减慢，药物蓄积，毒性增加；丙磺舒和其他肾排泄药物能降低更昔洛韦的清除率，也导致其毒性增加；更昔洛韦可显著增加去羟肌苷的生物利用度(22 %～ 110 %)，应密切观察后者引起的毒性反应。

制备 ^[1]

2 与三苯基氯甲烷在缚酸剂存在下对氨基和羟基进行保护，可得到3 种取代物，利用其性质差异，将反应液冷却后抽滤可除去难溶的三取代物；滤液倒入水中，去除易溶于水的一取代物，过滤并多次洗涤得到二取代物3，纯度98.1％。3 再与N- 苄氧羰基-L- 缬氨酸缩合制得4，替换文献中不易得到的(S)-3- 苄氧羰基-4- 异丙基-2，5- 噁唑烷二酮。

4在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中脱除三苯甲基得5，用二氯甲烷替换了价格较贵的2，2，2- 三氟乙醇。5溶于甲醇，加盐酸和10％钯炭，通入氢气常压氢化，最后经异丙醇和水重结晶得到盐酸缬更昔洛韦。改进后盐酸缬更昔洛韦的总收率为34％，反应条件温和，操作简便，成本降低，适合工业化生产。

主要参考资料

[1] 盐酸缬更昔洛韦的合成

[2] 新型抗病毒药物缬更昔洛韦的合成综述

[3] 口服抗病毒新药—缬更昔洛韦

[4] 协和抗感染手册