盐酸缬更昔洛韦的说明书

背景及概述^[1-2]

盐酸缬更昔洛韦(valganciclovirhydrochloride)，化学名为(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯盐酸盐，是瑞士罗氏公司研发的口服抗巨细胞病毒(CMV)感染药物，2001年5月经美国FDA批准上市。临床用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者因感染CMV所致急性视网膜炎，2003年5月扩大了其适应证，用于预防和治疗器官移植者继发CMV感染。本品是更昔洛韦(ganciclovir)的前药，口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韦，从而发挥药效，其口服吸收的生物利用度为60％，是2的10倍，且毒性大大降低。

目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦。3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。

作用机制^[3]　

缬更昔洛韦是DNA多聚酶抑制剂。其口服后在肠粘膜细胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韦，因此其药效学特性即更昔洛韦的药效学特性。更昔洛韦在病毒内和细胞内酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韦，后者与三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)竞争作为病毒DNA多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA的合成，从而产生抗CMV活性。更昔洛韦的体外抗CMV活性为阿昔洛韦的26倍，其IC50为0.6～4.9μmol·L-1，平均2.7μmol·L-1。

常用剂量^[4]

CMV视网膜炎：诱导期，900mg，po，q12h，疗程3周。维持期，900mg，po，qd，直至免疫重建(连续3～6个月CD₄>150/μL，眼科检查证实病变稳定)。

胃肠道CMV病：900mg，po，q12h，疗程3～6周(病情严重或复发时考虑维持治疗)。

接受肾脏、心脏和肾脏—胰腺联合器官移植的CMV感染高危患者的预防：900mg，po，qd，自移植10天内开始，直至移植后100天。

禁忌证^[4]

对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应者禁用。严重粒细胞缺乏(ANC<500/μL)、血小板减少(<25000/μL)、贫血(血红蛋白<80g/L)及肾衰竭者禁用。

不良反应、禁忌证和注意事项^[4]

一项随机、非盲临床试验，158例病人随机口服缬更昔洛韦900mg或静注更昔洛韦5mg·kg-1，bid，3wk后改为qd，再治疗1wk。口服缬更昔洛韦和静注更昔洛韦诱导治疗的耐受性相似。其主要不良反应包括腹泻(16%vs10%)、中性粒细胞减少症(11%vs13%)、恶心(8%vs14%)、头痛(9%vs5%)、贫血(8%vs8%)。370例病人每日口服缬更昔洛韦维持治疗(68%病人的治疗时间超过9mo，最长36mo)时，出现的不良反应有腹泻、发热、恶心、中性粒细胞减少症、贫血、头痛、呕吐失眠、腹痛、血小板减少症和视网膜脱离等。15%的病人出现血清肌酐升高(>15mg·L-1)。本品禁用于对更昔洛韦或缬更昔洛韦过敏者。中性粒细胞<500、血小<25000、血红蛋白浓度<80g·L-1者以及血透析病人禁用本品。肾功能不全病人应慎用本品，并适当调整剂量。

药物相互作用^[4]　

由于缬更昔洛韦迅速且完全转化为更昔洛韦，因此与更昔洛韦有相互作用的药物与缬更昔洛韦也有相互作用，包括骨髓抑制剂、肾毒性药物、丙磺舒(probenecid)、齐多夫定(zidovudine)和去羟肌苷(didanosine)等。骨髓抑制剂与缬更昔洛韦合用能增加后者的血液毒性，如齐多夫定、MMF或硫唑嘌呤与缬更昔洛韦合用，使中性粒细胞减少和贫血等不良反应增加；肾毒性药物损害肾功能，使更昔洛韦的体内消除减慢，药物蓄积，毒性增加；丙磺舒和其他肾排泄药物能降低更昔洛韦的清除率，也导致其毒性增加；更昔洛韦可显著增加去羟肌苷的生物利用度(22%～110%)，应密切观察后者引起的毒性反应。

制备^[2]

1）N，O-二(三苯甲基)更昔洛韦(3)

2(20.5g，80mmol)、三乙胺(43.3g，428mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP，47mg，0.4mmol)加入DMF(190ml)中，再滴加三苯基氯甲烷(59.5g，210mmol)的DMF溶液(190ml)，滴毕升温至50℃，搅拌过夜。冰浴冷至10℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用DMF(40ml)洗涤。滤液加入活性炭(2g)，搅拌2h，抽滤。滤液中缓慢滴加去离子水(220ml)，析出固体后再滴加去离子水(200ml)，搅拌过夜，抽滤，水(50ml×3)洗，95％乙醇(50ml)洗，烘干得白色固体3(36.2g，60.9％)，纯度98.1％[HPLC归一化法：色谱柱AgilentEclipseXDB-C18柱(4.6mm×150mm，5mm)；流动相A：水，B：乙腈，梯度洗脱(0→5min：B5％；5→30min：B5％→90％)；检测波长254nm；流速1.0ml/min；柱温30℃；进样量10，收率63.2％，纯度90％)，mp250～252℃。

2）N-苄氧羰基-L-缬氨酸2-[(2-三苯甲基氨基-1，6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-(三苯甲基)氧基-1-丙酯(4)

N-苄氧羰基-L-缬氨酸(30.1g，120mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入DCC(12.4g，60mmol)，室温搅拌20h。减压抽滤，二氯甲烷(30ml)洗涤，滤液减压浓缩，得到N-苄氧羰基-L-缬氨酸酐，加DMF(60ml)溶解，加入DMAP(1.0g，8.2mmol)后，滴加3(30.0g，40.5mmol)的DMF溶液(150ml)，室温搅拌24h。倒入去离子水(600ml)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和水(100ml×2)洗涤，干燥浓缩得黏稠液体，经乙酸乙酯∶石油醚(2∶1，150ml)结晶，烘干得白色固体4(32.2g，81.5％)，纯度98.8％[HPLC归一化法：流动相A：水，B：乙腈，洗脱梯度(0→20min：B60％→90％；20→25min：B90％)；其他与3相同]收率98.6％，纯度93.5％，mp180～182℃。

3）N-苄氧羰基-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯三氟乙酸盐(5)

4(30.0g，30.8mmol)溶于二氯甲烷(75ml)，冰浴降至15℃以下，滴加三氟乙酸(120ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液，室温搅拌16h。冰浴下倒入异丙醚(1.2L)中，搅拌2h，抽滤得白色固体5(16.4g，88.2％)，纯度95.3％[HPLC归一化法：流动相A：水，B：甲醇，梯度洗脱(0→15min：B20％→80％，15→20min：B80％→90％，20→30min：B90％)；其他与3相同](文献：收率73.8％，纯度90％)，mp118～120℃。

4）盐酸缬更昔洛韦(1)

5(14.0g，23.2mmol)溶于甲醇(140ml)，滴入浓盐酸(3.0ml)，加入10％钯炭(1.0g)，室温通入氢气，常压反应6h，TLC[展开剂：甲醇∶二氯甲烷(1∶5)]显示反应完毕，抽滤，浓缩滤液，加入去离子水(10ml)和异丙醇(80ml)，升温回流0.5h，冷却结晶，抽滤，60℃真空烘干得白色固体1(7.1g，78.0％)。mp170～172℃(收率90.2％，mp170～172℃)。纯度98.8％[HPLC归一化法：流动相A：0.1mol/L磷酸二氢铵溶液，B：甲醇，梯度条件(0→5minB8％；5→15min：B8％→20％；15→30min：B20％→70％)；其他与3相同]，其中2含量1.0％，非对映异构体比例1.11，符合美国药典(USP35)要求(2含量低于1.5％，非对映异构体比例0.8～1.2，总纯度不低于97％)。

主要参考资料

[1]  CN201010504756.1一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法

[2] 盐酸缬更昔洛韦的合成

[3] 口服抗病毒新药———缬更昔洛韦

[4] 协和抗感染手册