氢溴酸后马托品的制备及用途

背景及概述^[1][2]

氢溴酸后马托品为合成的抗胆碱药，具有阻断乙酰胆碱的作用，使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹引起散瞳和调节麻痹，比阿托品效力快而弱，在临床上常用作屈光检查的睫状肌麻痹剂，适用于眼科检查和验光。

制备^[1]

一种式(V)所示的氢溴酸后马托品的合成方法，包括如下步骤：将式(I)所示的托品醇与式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III)；化合物(III)经酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)经氢溴酸成盐得到化合物(V)；反应式如下：

步骤A：在有机溶剂中，化合物(I)和化合物(II)于室温反应4～10小时，减压整除溶剂得到化合物(III)粗品；所述的有机溶剂选自下列之一：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯；所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩尔比为1∶1～1.5；

步骤B：在反应溶剂中，化合物(III)粗品在室温下在酸催化下反应2～4小时，化合物(III)和酸的投料摩尔比为1.0∶1.0～2.0，反应溶剂中氢离子摩尔浓度为1.0～5.0mol/L；然后碱化至pH为9～10，再经有机溶剂B萃取、有机层浓缩得到化合物(IV)粗品；所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸；所述的反应溶剂为水和/或醇B，所述的醇B选自下列一种或任意几种的组合：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇；所述的有机溶剂B选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，优选下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

步骤C：将化合物(IV)粗品溶解在醇C溶剂中，然后滴加氢溴酸水溶液，搅拌成盐，抽滤、烘干即得到化合物(V)；所述的醇C选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或任意几种的混合。

用途^[3]

本品为人工合成阿托品的代用品。药理作用与阿托品相似，其作用及毒性均较阿托品为弱，其阻断胆碱能神经的能力，仅为阿托品的1/10，而散瞳作用较阿托品快，但维持时间短，1～2日即可恢复。眼科主要用于验光时散瞳，或用于阿托品过敏者，亦可用于眼科散瞳检查。

制剂^[2，4]

常用制剂一般为1％～5％的滴眼液或2％的眼膏。

常用制剂一般为1％～5％的滴眼液或2％的眼膏，给药次数较频繁，而且血药浓度波动大，易发生不良反应，生物利用度低，故有必要采用新的制剂技术以减少服用次数，降低副作用，方便患者用药，提高患者的顺应性。

有研究开发了一种可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂，该眼用原位凝胶以氢溴酸后马托品为活性成分，以结冷胶为凝胶基质，辅以防腐剂，等渗调节剂，pH调节剂及超纯水而制得。上述原位凝胶制剂是利用凝胶基质结冷胶与泪液中Ca2+、Na+、K+等金属离子络合形成稳定的氢键，而呈凝胶状态。该原位凝胶制剂在体外呈液体状态，而滴入眼内呈凝胶状态。该制剂融合了滴眼液和眼膏或凝胶剂的优点又避免了两者的不足，方便使用，而且减少了药物流失，提高了局部生物利用度。

用法用量^[3]

1.散瞳验光：2%溶液，每10分钟1次。连续4～6次，主要适用于40岁以下的成年人。

2.散瞳检查；1%～2%后马托品溶液，滴眼次数可根据检查要求而定。    

不良反应^[3]

青光眼患者禁用。40岁以上老年人散瞳检查慎用。

主要参考资料

[1] CN200910102319.4一种氢溴酸后马托品的合成方法有权-

[2] 氢溴酸后马托品原位凝胶刺激性和药效学研究

[3] 临床常用药物

[4] CN200710191724.9可滴眼用的氢溴酸后马托品原位凝胶制剂及其制备方法