L-2-哌啶酸的合成

发布日期:2023/7/6 9:25:00

简介

L-2-哌啶酸是新一代局麻药罗哌卡因（瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用)的重要中间体。本品国内尚无厂家生产，国外进口价格昂贵。由于新药研究的需要，我们以原料易得且价格便宜的L-2-哌啶酸为原料通过拆分的方法制得，含量可达98%以上[1]。

合成

图1 L-2-哌啶酸的合成路线

将内酯（0.081g，0.35mmol）在无水乙醇（2ml）中的溶液注入含有20%氢氧化钯（皮尔曼催化剂）（0.065g，0.46mmol）在无水酒精（1ml）中预氢化悬浮液的氢化烧瓶中。氢化反应在2小时内完成。混合物通过硅藻土545过滤，残留物用无水乙醇洗涤，得到白色固体的L-2-哌啶酸（0.044g0.33mmol.91%）。产率0.044 g 0.33 mmol。91%。[α] D20-25.5（c 1.3，H2O）；litt7:[α]D20-26（c 1.3。过氧化氢）。1H NMR（D2O）:1.32-1.38（m，6H，（CH2）3）。2.77（t，J=11.1Hz。1H.NCH）。3.21-3.27（m.1H.NCH）。3.45（d，J=11.2Hz。1H，NCH）。合成路线如图1所示[2]。

图2 L-2-哌啶酸的合成路线

使用汞工作电极和Pt对电极操作的EG&g Prinston applied Research 365恒电位仪，将电势差施加到络合物（0.5g）在0.1M HCl水溶液（150cm3）中的溶液中5小时。用水稀释得到的黄色溶液，并在Na+循环中应用于CM Sephadex柱（50 x 2cm）。用水洗脱游离氨基酸，在4°C下真空除去，在泵处收集、用冰冷的水洗涤和空气干燥后，得到产率为95%的固体产物；L-2-哌啶酸（来自两种分离的异构体）收率95%。合成路线如图2所示。

图3 L-2-哌啶酸的合成路线

将10ml三氟乙酸加入到上述方法2中获得的L-N-叔丁氧羰基哌啶酸中，并通过在室温下搅拌1小时来进行脱保护。结果进行了三氟乙酸在减压下的蒸馏。，得到L-哌啶酸0.8g（6.0mmol）（工艺产率92%，光学纯度97%）。使用生物催化剂的立体选择性酯化反应的总产率为83%（外消旋体中包括作为标准的L-N-叔丁氧基羰基哌啶酸）。合成路线如图3所示。