7-甲氧基-1-萘满酮的制备及应用

背景及概述

7-甲氧基-1-萘满酮是经常出口的医药中间体，可以参与众多化合物的合成，也是合成一种新型抗抑郁药阿戈美拉汀的关键中间体，因此，优化其合成工艺意义重大。

制备

7-甲氧基-1-萘满酮的几种合成方法：(1)由7-羟基1-萘满酮在碱性条件下经硫酸二甲酯甲基化生成产品，该方法由于原料的市场价格高于产品没有实际意义。(2)7-甲氧基-1-四氢萘酚经氧化生成产品[1]，而实际上7-甲氧基-1-四氢萘酚是阿戈美拉汀合成中的杂质醇，其市场价格高，且没有大量供应，查阅其合成方法发现都是7-甲氧基-1-萘满酮经还原制得，并无其他路线。本文以苯甲醚为起始原料，经傅克酰基化、沃尔夫黄鸣龙还原、关环脱水共3步反应合成目标化合物，其结构经1H-NMR、MS谱确证。改进后的合成方法较原工艺路线更简便经济，适合工业化生产。7-甲氧基-1-萘满酮合成路线图如下图：

图1 7-甲氧基-1-萘满酮合成路线图

实验操作：

3-(4-甲氧基苯甲酰基)丙酸(3)的合成

向250mL三口瓶投入二氯甲烷100mL，搅拌下加入无水三氯化铝(25.9g，1.942mol)，苯甲醚(10g，0.092mol)，将丁二酸酐(9.7g，0.097mol)分次加入，控温-5~5℃，保温反应4小时，反应结束后，将反应液转入3mol/L稀盐酸200mL中，减压蒸出二氯甲烷，水相中析出产品，抽滤烘干，得到白色粉末 17.2 g，纯度90%，用乙醇17.2mL重结晶，得到15g白色晶体，纯度99%，收率78%，熔点146.2~146.7℃。

4-(4-甲氧基苯基)丁酸(4)的合成

向250mL三口瓶投入一缩二乙二醇100mL，化合物3(12g0.058mol)，80%水合肼(7.2g，0.115mol)，氢氧化钾(13g，0.232 mol)，缓慢加热至150~180℃，回流反应4小时。反应完毕转入1L水中，用浓盐酸调至酸性，析出产品，抽滤，约50mL水淋洗，45~50℃烘干得99g白色粉末，纯度99%，收率89%。。

7-甲氧基-1-萘满酮(1)的合成

向100mL三口瓶中加入浓硫酸20g，加热至50~60℃，分次加入化合物4(10g，0052mol)，加毕后保温反应1h，待反应结束，转入冷水350mL中，用甲苯350mLx3萃取，有机相减压缩干，加入石油醚50mL，室温下搅拌析出，抽滤，20 mL 石油醚淋洗，50℃烘干得到7.5g淡黄色晶体，纯度99%，收率82%，熔点59~61℃。(文献[1]:59.5~62.5℃)。

结构确证：

ESI-MS(m/z):177(M+H) ；

1HNMR(CDCl3):2.11(m，2H)，2.63(t，2H)，2.89(t，2H),3.83(s,3H)，7.05(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.50(d，1H)。

参考文献

[1]唐家邓,岑均达.阿戈美拉汀的合成[J].中国医药工业杂志，2008，39(3):161-162.