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3-氟-4-甲基苯甲醚的应用

发布日期:2019/3/14 8:55:06

背景及概述

3-氟-4-甲基苯甲醚为醚类有机物,可用于有机合成。

制备[1]

将5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g; 36mmol),HCl(7.6mL,12M溶液; 91mmol)和H2O(11mL)的混合物在60℃下加热15分钟直至溶清。 将反应冷却至0℃并逐滴加入NaNO2水溶液(2.5g; 36mmol)(内部温度= 7℃)。 将反应在0℃下搅拌30分钟,并小心地加入0℃的HBF4溶液(5.3mL的48%溶液; 40mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟,过滤得到的棕色固体,用冰水(3×10mL)和H2O(2×10mL)洗涤。 将固体在高真空下干燥20小时,然后加热(加热枪)直至BF3(白烟)的释放停止。将得到的棕色油状物在EtOAc和H2O之间分配。 将有机相干燥(Na2SO4),真空浓缩并通过Kugelrohr蒸馏得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g; 31%),为无色油状物。

应用 [2]

Salvi等人报道了可用于制备一种二芳基膦配体L10b,反应式如下所示:

第1步

在500mL三颈圆底烧瓶中,将三氯化铝(38g,285mmol)和苯(8mL,89mmol)在CH2Cl2(60mL)中的悬浮液冷却至0℃。逐滴加入环己基溴(35mL,285mmol)。将反应物搅拌2小时,缓慢升温至室温(如果反应在室温下搅拌更长时间,则产物的产率急剧下降)。然后小心地用50mL冰淬灭反应混合物,并用200mL乙醚稀释。分离各层,醚层用50mL水和50mL盐水洗涤两次。然后将有机层用MgSO 4干燥,过滤并浓缩。将得到的无色油状混合物通过二氧化硅塞过滤,得到1,3,5-三环己基苯,GC表明纯度为80%,并将其原样用于下一步骤。产量24g,84%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(s,3H),2.53-2.38(m,3H),1.92-1.77(m,15H),1.72(d,J = 12.4Hz,4H),1.48-1.29 (m,14H),1.29-1.17(m,4H)ppm-由于杂质,积分略微偏离。 13 C NMR(101MHz,CDCl3)δ:148.0,123.13,45.0,34.5,27.2,26.5ppm。

第2步

将含有1,3,5-三环己基苯(19.5g,60mmol)的粗混合物在氩气下溶于20mL CHCl3中并冷却至0℃,然后在15℃下缓慢加入溴(3mL,60mmol)。分钟。将溶液温热至室温,搅拌至完全(通过GC测定通常小于2小时)。将反应混合物用50mL二氯甲烷稀释,并将所得溶液用水洗涤。用二氯甲烷(两次)萃取水层,合并有机层,依次用50mL 10%NaOH和盐水洗涤,然后用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到黄色固体。然后将固体用乙酸乙酯研磨,过滤收集得到的白色固体,并在真空下干燥。 2,4,6-三环己基溴苯(L8a),产量14g,58%。熔点160-165℃。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.95(s,2H),3.08(tt,J = 11.5,3.0Hz,2H),2.48-2.45(s,1H),1.98-1.69(m,15H),1.55 - 1.17(m,15H)ppm。13 C NMR(101MHz,CDCl3)δ:147.1,146.5,124.2,123.6,44.7,44.3,34.7,33.8,27.2,26.6,26.4 ppm。

第3步

2-碘-2',4',6'-三环己基-3-甲氧基-6-甲基联苯(L10b)的合成:

装有磁力搅拌棒的烘箱干燥的500mL三颈圆底烧瓶中装有镁屑(1.17g,48.0mmol)和2,4,6-三环己基溴苯(16.0g,40.0mmol),并配有回流冷凝器,玻璃塞和橡胶隔膜。用氩气吹扫烧瓶,然后通过注射器加入THF(60mL)。将反应混合物加热至回流,然后通过注射器小心地加入1,2-二溴甲烷(40μL)。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时,然后将其冷却至室温。将装有磁力搅拌棒并装有橡胶隔膜的单独烘箱干燥的2L圆底烧瓶用氩气吹扫,然后THF(200mL)和2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯(2.8g,按照报道的方案合成的20.0mmol)通过注射器加入。

将反应混合物冷却至-78℃并在40分钟内以逐滴的方式加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液,8.1mL,20.2mmol)。将溶液在-78℃下搅拌1小时,然后在30分钟内通过套管加入在第一反应容器中制备的格氏试剂,并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时(含有格氏试剂的容器必须保持在45℃,同时插管以避免试剂沉淀)。然后将反应混合物缓慢温热至室温,再搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至0℃并在15分钟内通过注射器加入碘的THF溶液(1M,40mL,40.0mmol),将得到的暗红色溶液温热至室温并搅拌1小时通过旋转蒸发器除去溶剂,得到黄色固体,将其溶于CH2Cl2中,依次用饱和亚硫酸钠溶液(新鲜制备)和盐水洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥,过滤,并通过旋转蒸发器除去溶剂,得到黄色固体。将粗物质干燥加载到硅胶上,并通过快速色谱法(硅胶,0-20%乙酸乙酯的己烷溶液)纯化。

除了所需产物外,还可以回收和再利用2,4,6-三环己基碘苯​​。获得所需产物。产量9.2g,80%,白色结晶固体。熔点200-202°C。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18(d,J = 8.3Hz,1H),7.02(s,2H),6.74(d,J = 8.3Hz,1H),3.93(s,3H),2.59- 2.49(m,1H),1.99(s,2H),1.95(s,3H),1.94-1.90(m,2H),1.89-1.85(m,3H),1.81-1.73(m,1H),1.72- 1.54(m,9H),

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2001021602, 29 Mar 2001

[2] From Organic Letters, 14(1), 170-173; 2012