2-溴-4-氟苯乙腈的应用

背景及概述

2-溴-4-氟苯乙腈为苯乙腈化合物，可用作医药中间体。

制备^[1]

将NaCN（2.0当量）在DMSO（6mL）中的溶液加热至90℃。 除去油浴，缓慢加入2-溴-4-氟溴苄（1.0当量，6.09mmol）。 使混合物达到50℃后，加入水（120mL）。 将混合物用CH₂Cl₂（3×50mL）萃取。 将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（Na₂SO ₄），过滤并减压浓缩。 通过硅胶快速色谱（己烷/乙酸乙酯：9/1）纯化粗产物即 2-（2-溴-4-氟苯基）乙腈，白色固体。 产率50％，¹H NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ7.70（dd，J = 8.6,2.7Hz，1H），7.61（dd，J = 8.6,6.0Hz，1H），7.34（dt，J = 8.6），2.7Hz，1H），4.07（s，2H）。

应用 ^[2]

Plk1属于以已知为极体箱域(polo box domain)的磷酸丝氨酸、苏氨酸结合域为特征的蛋白质激酶的小家族。Plk1在细胞周期的调节上起着中心作用。在众多功能当中，Plk1被认为是调节有丝分裂的起始、发展和离去，即当癌细胞分裂时的阶段。因此，阻断癌细胞中的Plk1可防止癌细胞的分裂或有丝分裂。

CN200880015768.9提供被认为在临床上可用于通过抑制Plk1来治疗癌症的新型三唑基氨基嘧啶化合物。这些化合物中的某些被认为具有与在WO 06/066172中公开的化合物相比得到改进的效力。本发明提供通式I的化合物：

2‑(2‑溴‑4‑氟苯基)‑2‑甲基丙腈是制备上述通式化合物的中间体，2-溴-4-氟苯乙腈可用于制备2‑(2‑溴‑4‑氟苯基)‑2‑甲基丙腈：

在0℃下，将氢化钠（1g，42.1mmol）加入搅拌的2-溴-4-氟苯乙腈（3g，14mmol）在10mL二甲基甲酰胺（DMF）中的溶液中。将混合物在0℃至室温下放置半小时。 加入甲基碘（6g，42mmol）。再搅拌30分钟。用水淬灭反应。将产品提取到DCM中。用硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到油状残余物。通过快速柱色谱（FCC）（己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液，梯度洗脱）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（2.2g，65％）。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.41-7.47（m，2H），7.03-7.08（m，1H），1.88（s，6H）。

主要参考资料

[1] Kukosha, Tatyana et al，From Synlett, (17), 2525-2528; 2011

[2] CN200880015768.9 三唑基氨基嘧啶化合物