LX4211 N-4中间体的用途及合成

LX4211 N-4中间体是合成索格列净（LX4211）的关键中间体，白色至类白色固体。化学名为(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)((3aS,5R,6S,6aS)-6-羟基-2,2-二甲基四氢呋喃并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲酮。

用途

LX4211即索格列净，是一种SGLT1/2抑制剂，用于抗糖尿病治疗。N-4中间体是合成索格列净的重要中间体，且与达格列净、恩格列净结构类似，因此也是这两种药物的关键中间体。

合成方法

在0 °C下，用5小时将i-PrMgCl（18%，871 kg，活性成分157 kg，0.95当量）加入到THF（1730 L，3.9体积）中的碘化芳烃（637 kg，1.06当量）溶液中。将混合物在 0 °C 下静置 1 小时。在 −5 °C 下，用 5 小时将 t-BuMgCl（20.3%，1001 kg，活性物质 203 kg，1.08 当量）加入到 THF（1487 L）中的吗啉酰胺溶液（活性物质 440 kg，1.00 当量）中。将混合物冷却至−10 °C，并在5小时内加入上述制备的芳基格里纳试剂。搅拌1.5小时，IPC显示反应完全转化。在0−5 °C下，用18%柠檬酸水溶液（357 kg一水合柠檬酸 + 1493 kg水）淬灭反应混合物。搅拌 1 小时。分离出有机层，用 25% 氯化钠水溶液（880 kg × 2）洗涤，并在减压下浓缩至约 1500 L。将蒸馏残渣与乙酸乙酯（1450 L × 3）共蒸馏，并用乙酸乙酯（1450 L）稀释。将其通过活性炭柱，浓缩至约1350 L，并加热至60 °C。在2小时内分批加入正庚烷（1221 kg），随后加入酮种（1.3 kg）。静置0.5 h，在2 h内分批加入更多正庚烷（2716 kg），并将混合物静置1 h。将悬浮液缓慢冷却至10 °C，静置后过滤。用正庚烷（448 L）洗涤滤饼，然后干燥得LX4211 N-4中间体。[1]

将 AlCl₃（129 kg，1.5 当量）分批加入预冷的 THF（444 kg，0−5 °C）中，加入温度需低于 35 °C（剧烈放热！）。在 20−25 °C 下搅拌混合物，直至所有固体完全溶解（2 小时），然后冷却至 0−5 °C。加入 NaBH₄（29.4 kg，1.2 当量），在 0−5 °C 下静置 1 小时，然后加热至 50 °C。将酮溶液（250 kg，1.0 当量）缓慢加入 THF（250 kg）中（5 小时）。将反应混合物在 65−70 °C 下静置直至反应完成（12 小时）。将反应混合物冷却至 15−20 °C。在 25 °C 以下缓慢淬灭至预冷（5−10 °C）的 2 N HCl（1000 kg）中（注意：会产生气体！）。静置 0.5 小时，加入 MTBE（401 kg），搅拌混合物 0.5 小时。分离出有机层，依次用 2 N HCl（520 kg）、7% NaHCO₃ 水溶液（500 kg）（注意：会产生气体！）和 5% Na₂SO₄ 水溶液（516 kg）进行洗涤。将洗涤后的有机层在 40 °C 以下浓缩至 375−500 L，并用乙醇（480 kg × 2）冲洗，直至残留四氢呋喃（THF）含量＜1.0%。用乙醇（750 kg）稀释蒸馏残渣，加热至50−55 °C使固体溶解。缓慢加入水（376 kg）（3−4 h），并将所得悬浮液缓慢冷却（3−4 h）至15−20 °C，静置2−3 h，然后过滤。用水（180 kg）洗涤滤饼，并在 20−25 °C 下将其溶解于丙酮（524 kg）中，从丙酮/水混合液中重结晶。在 2−3 小时内加入抗溶剂水（1000 kg）。静置 2−3 小时，过滤悬浮液，并用水（230 kg）洗涤滤饼。在40−50 °C的真空烘箱中干燥得LX4211 N-4中间体。

加入吗啉盐（650 kg）、吗啉（260 kg，1.3 当量）、硼酸（26 kg，0.2 当量）和甲苯（2210 kg）的混合物，在装有迪恩-斯塔克捕集器的条件下回流 14−18 小时以除去水分。确认反应完成后，用甲苯（580 kg）稀释反应混合物，在30−50 °C下搅拌，然后过滤以除去固体。用甲苯（230 kg）洗涤滤饼，并将水（1390 kg）加入合并的滤液中。用乙酸（180 kg）将混合物酸化至pH = 6−7，并用稀乙酸（23 kg + 580 kg水）（水溶液pH = 6−7）洗涤有机层。用水合二氯甲烷（4870、4870、3450和2300 kg）对水相进行四次萃取，并将合并后的有机相在45 °C以下减压浓缩，直至残留二氯甲烷≤0.5%。将蒸馏残渣加热至70−90 °C，用庚烷（3944 kg）稀释，冷却至0−5 °C（6 h），并搅拌10 h。过滤固体，并在20−30 °C下减压干燥（24 h）得LX4211 N-4中间体。

参考文献

[1] Zhao, M. M., Zhang, H., Iimura, S., Bednarz, M. S., Song, Q. L., Lim, N. K., ... & Wang, Y. (2020). Process development of sotagliflozin, a dual inhibitor of sodium–glucose cotransporter-1/2 for the treatment of diabetes. Organic Process Research & Development, 24(11), 2689-2701.