N-甲基乙酰胺合成头孢菌素

N-甲基乙酰胺，英文名为N-Methylacetamide，常温常压下为无色透明液体，具有较好的水溶性。N-甲基乙酰胺和常用的N,N-二甲基甲酰胺化学结构类似，同样具有优异的溶解其他化合物的能力，该物质在室温下是一种无色透明液体，化学稳定性较好，不易分解，在有机合成化学中常用作有机溶剂。作为一种重要的有机合成中间体，N-甲基乙酰胺也可以参与许多有机反应，如烷基化、羟化、磷化等反应。此外，该物质也是药物生产工业中常用的基础原料，例如它可用于合成药物分子头孢菌素。

化学性质

N-甲基乙酰胺与氯化氢作用能生成两种形式的盐，即CH3CONHCH3·HCl(熔点67.2～69.4℃)和(CH3CONHCH3)2·HCl，N-甲基乙酰胺与金属钠在室温下几乎不发生反应，但是可以与亚硝酸反应生成亚硝基化合物。该物质与乙酸酐回流煮沸生成N-甲基二乙酰胺。受酸或碱的作用，N-甲基乙酰胺都能发生水解。 该化合物对于某些化学反应有催化作用，在非极性溶剂中又是一个脱酸剂，所以目前使用广泛。在有机合成化学中，N-甲基乙酰胺可以作为通用的极性溶剂，可以溶解许多不易溶于常规有机溶剂（如乙醚、石油醚和甲苯等）的化合物，如多肽、蛋白质、糖类、核苷酸和天然产物等。此外，它们还可以作为反应介质，参与一些化学反应，如氧化、还原、羟化、烷基化和芳基化等反应。N-甲基乙酰胺和金属盐（如NiCl2、PdCl2、CuCl2等）配合可以作为催化剂参与一些化学反应，如苯乙烯的芳基化反应、酰胺的C-H活化反应等。[1]

图1 N-甲基乙酰胺参与的偶联反应

将Pd(OAc)2、双膦配体xantphos、N-甲基乙酰胺，芳基溴化物和Cs2CO3（456毫克，1.4毫摩尔）加入到一个干燥的Schlenk反应管中。然后用一个橡胶隔膜盖住Schlenk管，抽空该管并用氩气重新填充该管，重复三次排空/回填的过程。通过隔膜往上述反应混合物中加入溶剂1,4-二氧六环（1 mL）。密封Schlenk管，在45℃下搅拌该混合物19小时，直到通过气相色谱分析判断出起始的卤化芳烃完全消耗。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷（10mL）稀释该混合物，过滤该混合物并在真空中浓缩滤液。所得的残余物通过硅胶柱蒸色谱法进行纯化，即可得到产物。[2]

合成头孢菌素

N-甲基乙酰胺可用作医药化学原料，可用于制药工业生产过程中，例如N-甲基乙酰胺可用于药物分子头孢菌素类抗生素的合成，头孢菌素类抗生素是广泛使用的一种抗生素。头孢菌素类分子中含有头孢烯的半合成抗生素，属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，因此它们具有相似的杀菌机制。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。除了头孢菌素类抗生素外，N-甲基乙酰胺还可以作为一种重要的化学中间体，参与许多其他药物分子的合成反应。需要注意的是，N-甲基乙酰胺具有一定的毒性，对人体和环境都有一定的危害，因此在使用时需要注意安全操作，并采取相应的防护措施。同时，在制药工业生产中，需要严格控制N-甲基乙酰胺的残留量，避免对药物的质量和安全带来影响。

参考文献

[1] Truscello, Ada M.; Organic Process Research & Development (2019), 23(7), 1450-1457.

[2] Yin, Jingjun; et al Organic Letters (2000), 2(8), 1101-1104.