奥洛他定的制备方法

背景及概述^[1][2]

盐酸奥洛他定(Olopatadinehydrochloride)为H1受体高选择性抑制剂及肥大细胞膜稳定剂，对α肾上腺素受体、多巴胺受体、M1、M2受体均无作用，副作用低。

制备^[1]

一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括如下步骤：

(1)以2-氯甲基苯甲酸甲酯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，以乙醇为溶剂，加入缚酸剂进行醚化反应，得4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯(中间体I)。其中，缚酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钾。

(2)以乙醇为溶剂，氢氧化钾为碱，三乙基苄基氯化铵为相转移催化剂，催化水解步骤(1)的4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯，水解完成后调节pH＝1-2，过滤干燥，得4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸(中间体II)。其中，氢氧化钾与4-(2-甲氧羰基苄氧基)苯乙酸甲酯的投料摩尔比优选2.1：1。

(3)以醋酸酐为溶剂和缩合脱水剂，将步骤(2)的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸在80-90℃ 下进行环合反应，加水淬灭析晶，得伊索克酸(中间体III)。作为优选方案，经前述过滤步骤后，滤饼用异丙醇/水重结晶得伊索克酸。其中，醋酸酐的用量优选为4-(2-羧基苄氧 基)苯乙酸用量的4-7倍，更优选为5倍。

(4)将3-二甲氨基丙基三苯基磷氢溴酸盐与氢化钠反应3～4h，生成wittig试剂3- (二甲氨基丙基三苯基)磷叶立德，加入伊索克酸反应，经乙酸乙酯萃取除杂、正丁醇提取产物、浓缩、打浆，得(Z/E)奥洛他定游离碱混合物(中间体IV)。其中，加入伊索克酸反应的时间优选24h。

(5)将(Z/E)奥洛他定游离碱混合物(中间体IV)溶于丙酮，滴加盐酸，搅拌，过 滤，滤饼用丙酮洗涤、干燥，即得终产品盐酸奥洛他定。终产品因其在丙酮中的溶解度低于E构型盐酸奥洛他定而析出。其中，盐酸与(Z/E)奥洛他定游离碱混合物的摩尔投料比优选为0.7：1～1：1。

药理毒理^[2]

药理作用： 奥洛他定是肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1-受体拮抗剂。活体和体外实验中均能抑制I型速发型过敏反应。奥洛他定对α-肾上腺素能受体、多巴胺受体、毒蕈碱I型和Ⅱ型受体及5-羟色胺受体没有作用。

毒理研究： 致癌作用、致突变和对生育功能的损害：以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的剂量分别给小鼠和大鼠口服奥洛他定，未引起癌变。按每滴40μl算，这些剂量比的人眼推荐用量大78，125和31，250倍。在体外进行的细菌逆转突变试验，体外哺乳动物染色体畸变测试或小鼠微核试验等未观察到诱发突变的可能性。给雄和雌的大鼠口服人眼推荐用量的62，500倍剂量的奥洛他定后，生育指数稍有下降且受孕率下降；口服人眼推荐用量的7，800倍时未发现影响生育功能。

临床应用和适应症^[2]

过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤病（湿疹、皮肤炎、痒疹、皮肤瘙痒症、寻常型干癣、多形性渗出性红斑）伴发的瘙痒。

不良反应^[2]

服用本品后的不良反应发生率为16.1%，主要不良反应有瞌睡（11.6%）、倦怠感（1.5%）、口干（0.6%）、腹痛（0.5%）等。主要的临床检查异常的参数有ALT上升（3.5%）、AST上升（2.0%）等。严重的不良反应为AST、ALT、?-GTP、LDH、ALP上升等伴发的肝功能障碍及黄疸（发生率不明），应进行密切观察。在发现异常时应停药，并进行适当的治疗。

其他不良反应如下：腹部不适感、白细胞、嗜酸性粒细胞增多、尿潜血阳性、尿糖阳性、血清胆固醇上升（0.5-<5%），出现红斑等发疹、瘙痒、浮肿（面部、四肢等）、呼吸困难、头痛、头重感、头晕、麻木、注意力下降、嗳气、腹泻、口腔炎、口角炎、舌痛、烧心、总胆红素上升、白细胞、淋巴细胞减少、血肌酐、BUN上升、排尿困难、胸部不快感、体重增加（<5%），不自主的运动(面部、四肢等)、心悸、味觉异常、月经异常、发热（发生率不明）。在发现异常时应采取减量、停药等适当的措施。

注意事项^[2]

1、肾功能下降的患者慎用本品（此类患者在服用本品后持续存在较高的血药浓度）。

2、肝功能障碍患者慎用本品（此类患者服用本品后可能使肝功能障碍症状恶化）。

3、由于可能诱发瞌睡，患者在服用本品后在从事伴有机械操作等危险性工作（如驾驶车辆等）时需十分小心。

4、长期服用类固醇的患者，联用本品时需减量，并应在严格管理下缓慢减量。

5、季节性过敏性鼻炎患者应在本病多发季节开始前服用本品，持续至多发季节结束。

6、服用本品无效的患者，不能盲目及长期的服用本品。

主要参考资料

[1] CN201410444585.6 一种盐酸奥洛他定的制备方法

[2] 盐酸奥洛他定片