2-氰基-4’-甲基联苯的制备及应用

背景及概述

2-氰基-4'-甲基联苯是化学物质，CSA号是 114772-53-1。英文名称：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl。CAS号：114772-53-1。分子量：193.24。PSA：23.79000。LogP：3.53368。外观与性状：白色结晶粉末。为医药中间体，用于合成新型沙坦类抗高血压药，如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等。

应用

沙坦类即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT拮抗剂)在心血管病的治疗方面具有用途广泛、良好疗效及耐受性好等优点，是一类非常重要的新型心血管病治疗药物。2-氰基-4’-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)是目前大多数沙坦类药物合成的关键中间体,通过结构修饰可以衍生许多沙坦药物,如缬沙坦,洛沙坦,伊贝沙坦。因此,沙坦联苯的合成方法有很大的市场需求,也一直倍受学术界和工业界的关注。

制备

早期发展了以邻茴香酸为原料的合成工艺，虽然原料相对便宜易得,但是需要经过多步合成,成本昂贵，三废较多[1]。现在工业上普遍采用过渡金属催化的方法合成沙坦联苯。

图1 2-氰基-4’-甲基联苯的合成反应式

实验操作：

制备甲氧基二氯合锌酸

在一个1L的反应釜中加入500mL的THF和30g的二氯化锌，10.0-30.0℃下滴加7.05g的甲醇,滴加完毕后室温继续搅拌1小时,脱溶得白色固体为助催化剂甲氧基二氯合锌酸。收率:100%(注:助催化剂也可以不经过浓缩,直接用于偶联反应)

制备2-氰基-4'-甲基联苯(沙坦联苯,OTBN)

在5L釜中,加入1.0Kg的THF、300g邻氯苯腈22g甲氧基二氯合锌酸和35g的二(三 苯基膦)二氯化镍,开启搅拌,室温下搅拌15分钟，氮气置换空气3次。氮气氛下,滴加1160g的对甲基苯基氯化镁THF溶液(30wt%)同时滴加至釜中，反应溶液变为黑色。控制釜内料液温度28.0-32.0℃，3-4小时滴加完毕,保温继续反应30分钟。往釜中加入500g的2%稀盐酸淬灭反应，pH=5-6,搅拌10分钟,静置分层.下层水层用100g的甲苯萃取,收集下层水层,有机层合并。减压回收溶剂，将浓缩液转移进蒸馏装置，开启加热缓慢升温至釜料温度80.0-100.0℃，缓慢打开真空,真空度006-0.095MP。打开前馏份接收罐阀门,控制釜料温度80.0-100.0℃，顶温80.0-95.0℃，接收前馏份.所得的前馏份主要是4,4’-二甲基联苯副产品.前馏份结束后,打开产品出料阀,调节加热控制内温180.0-195.0℃,真空度0.06-0095MPa顶温1600-170.0℃,接收产品馏分得2-氰基-4’甲基联苯379g收率:90%纯度:99.8%。

参考文献

[1]CN 108623497 A