1-巯甲基环丙基乙酸的制备及应用

背景及概述

1-巯甲基环丙基乙酸是一种有机化合物，分子式为C6H10O2S。中文别名：2-(1-(巯基甲基)环丙基)乙酸，英文名称：1-(mercaptomethyl)cyclopropane acetic acid，CAS：162515-68-6，为白色或类白色结晶粉末，微溶于冷乙醇和水。

应用

1-巯甲基环丙基乙酸(1)是合成平喘抗炎和抗过敏药物孟鲁司特的关键中间体。孟鲁司特是由默克公司开发的一种强效白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效，低毒，安全性好的平喘抗炎和抗过敏药物。

制备

1-巯甲基环丙基乙酸的合成路线较多，但国内还无文献报道，本文参考文献[1]，以1，1-环丙二甲醇为原料，如图1所示路线合成1-巯甲基环丙基乙酸，并对工艺过程进行了优化，①从环丙基亚磺酸酯合成1-羟甲基环丙基乙腈的反应温度由文献的70℃提高到90℃，使反应时间由文献的40h降低到18h，②用无毒无味的硫脲代替文献中有恶臭的硫代乙酸。五步反应总收率49.5％，含量稳定在99％以上[1]。

图1 1-巯甲基环丙基乙酸的合成路线

实验操作：

环丙基亚磺酸酯(3)

1，1-环丙二甲醇(102g，1mol)，三乙胺(222g，2.2mol)及二氯甲烷(650mL)加至1000mL烧瓶中，冰盐浴冷却到0℃～5℃滴加氯化亚砜(130g，1.1mol)，滴完继续于0℃～5℃搅拌2h，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠(30g)干燥后过滤，滤液于35℃水浴减压蒸干溶剂得白色固体3(133g，89.8％)，GC：98.5％。

1-羟甲基环丙基乙腈(4)

3(133g，0.9mol)，碘化钠(45g，0.3mol)，DMF(500mL)，氰化钠(48.5g，0.99mol)投入1000mL烧瓶中，缓慢升温到90℃保温反应18h，将反应液倾入甲苯(2000mL)中，再加入水(55g)搅拌1h，过滤，滤液先减压脱干溶剂，然后高真空(100Pa)蒸馏收集105℃～109℃之间馏分，得淡黄色油状物4(74g)，GC：94％。

1-(甲磺酸酯基)环丙基乙腈((5))

4(74g，0.63mol)，三乙胺(70g，0.69mol)及二氯甲烷(400raL)加至1000mL烧瓶中，冰盐浴冷却到0℃～5℃滴加甲磺酰氯(75.7g，0.66mol)，滴完继续搅拌1h，用水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠(30g)干燥后过滤，滤液减压蒸干溶剂得淡黄色油状物5直接用于下步。

1-(异硫脲基)环丙基乙腈盐酸盐(6)

将上步油状物5及硫脲(48g，0.63mol)，无水乙醇(250mL)投入500mL烧瓶中，升温到回流并回流1.5h，冷却到10℃以下，缓慢通入干燥氯化氢气体(46g，1.26mol)，有大量白色固体析出，通毕，冷却到0℃保温1h，过滤，60℃烘干得6(116g，0.56mol)。

1-巯甲基环丙基乙酸(1)

在500mL烧瓶中投水(540mL)及片碱(150g，3.75mol)，搅拌溶解后冷却到室温，氮气保护下投入6(116g，0.56mol)，升温回流反应5h，检测反应完全后冷却到0℃，滴加盐酸调pH=2，用甲苯(300mL×2)萃取，合并甲苯层用无水硫酸钠(30g)干燥后过滤，滤液浓缩至干，加正庚烷(150mL)缓慢冷却到0℃结晶1h，过滤，干燥得1(72.5g)，产率88.6％。

结构确证

GC：99.1％，mp 43℃～45℃(文献[1]mp 43.8℃)。1HNMR(CDCl3)8：11.73(s，1H)，2.61(d，2H)，2.51(S，2H)，1.35(t，1H)，0.57(m，4H).13CNMR(CDCl3)8：178.88(1c)，39.08(1c)，32.79(1c)，19.89(1c)，13.13(2C)。

结论

本研究以1，1-环丙二甲醇为起始原料通过5步反应合成了1-巯甲基环丙基乙酸，对各步反应进行了优化，并着重对氰化反应进行了研究，改进后的工艺路线具有以下优点：

(1)从环丙基亚磺酸酯合成1-羟甲基环丙基乙腈的反应温度由文献的70℃提高到90℃，使反应时间由文献的40小时降低到18小时，大大提高了生产效率，减少了能源的消耗。

(2)以无毒无味的硫脲代替文献中有恶臭的硫代乙酸，使生产工艺对环境非常友好。

(3)各步反应原料易得，操作简便，适合于工业化生产。

参考文献

[1] WO2008/35086 A2, ;