1-巯甲基环丙基乙酸的合成

简介

1-巯甲基环丙基乙酸是合成平喘抗炎和抗过敏药物孟鲁司特的关键中间体。孟鲁司特是由默克公司开发的一种强效白三烯受体拮抗剂‚可与呼吸道中的白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效低毒安全性好的抗过敏药物[1]。

合成

图11-巯甲基环丙基乙酸的合成路线

在整个过程中使用了氮气环境保护。在1L三颈圆底烧瓶中装有冷凝器、温度计和机械搅拌器。向烧瓶中加入80.0g如实施例3中所述制备的1-（巯基甲基）-环丙烷乙酸二硫化物（V），用氮气吹扫，然后加入80mL水和19.8g锌粉。在20°C的搅拌下。在水浴中，缓慢加入79 mL 30%氢氧化铵溶液，同时将内部温度保持在45°C以下。在30-45°C下继续搅拌。持续约3.5小时，此时HPLC确认完全转化。观察到带有微量锌粉的灰色溶液。过滤反应混合物以除去残留的固体。将滤液冷却至约-3°C。在充分搅拌的情况下，在约50分钟内加入357 mL 50%柠檬酸溶液，同时将内部温度保持在5°C以下。观察到最终pH值为3.51，并观察到白色悬浮液。将混合物加热至室温，并用2x240mL乙酸异丙酯萃取。将合并的有机层用80mL水洗涤一次，并在40℃以下真空蒸发溶剂。以产生油残留物。向残留物中加入282 mL庚烷，加热至35-40°C，并再次过滤获得的溶液以去除任何痕量的盐。在类似的条件下再次蒸发溶剂。加入另一部分282 mL庚烷，将混合物浓缩至约220 mL。将所得混合物在搅拌下加热至约40°C。为了获得均匀的溶液，将其冷却至室温，并进一步冷却至-10至-15°C。在该温度范围下继续搅拌1小时，然后过滤白色悬浮液。用60mL冷庚烷洗涤固体，并在室温下在氮气流下干燥。1-巯甲基环丙基乙酸的产率为70.87克，相当于理论的88%。该化合物的DSC熔点为43.8°C，HPLC面积纯度为100%。1-（巯基甲基）-环丙烷乙酸，产率70.87克，88%。Mp:43.8°C。1H NMR（CDCl3）：δ11.72（s，1H）、2.62（d，2H）、2.50（s，2H。13C NMR（CDCl3）：δ178.86（1C），39.07（1C）、32.78（1C）和19.88（1C）。合成路线如图1所示[2]。

参考文献

[1]程锦涛,徐斌.1-巯甲基环丙基乙酸的合成研究[J].广州化工,2010,38(06):92-93.

[2]Liu, Lu Wei; et al. Process for the preparation of 1-(mercaptomethyl)cyclopropaneacetic acid from 1-(hydroxymethyl)cyclopropaneacetonitrile. United States, US6512140 B1 2003-01-28.