beta-紫罗酮的制备

背景及概述^[1][2]

目前认为人类的癌症30 % ～ 50 %与饮食有关。大量流行病学调查和实验研究均证实，多摄入蔬菜、水果和谷物等可预防人类慢性疾病如肿瘤的发生与发展；并认为蔬菜和水果中的植物多酚(polyphenol)是其人类健康效应的主要活性成分，其中类异戊二烯(isoprenoids)是其重要组成部分。

β-紫罗兰酮(β-ionone)是环化的类异戊二烯的代表，具有广泛的生物活性，表现出较强的抑癌作用。紫罗兰酮(ionone)又名香堇酮，是一种无色至淡黄色液体，溶于大多数非挥发性油、矿物油和丙二醇，不溶于甘油和水，有类似紫罗兰香气。它有α、β 、γ-3 种异构体；γ-异构体至今还未报道它的天然存在；α-型香料价值比β-型高，主要用作化妆品香料。

来源^[1]

β-紫罗兰酮及其氧化类似物广泛存在于天然食物中，主要来源于水果、蔬菜和谷物等植物性食品；另一主要来源为动物性食品-牛奶，当奶牛食用牧草(紫花苜蓿)后，通过牛的肠道的消化吸收，β-紫罗兰酮进入牛体内，一部分在小肠和肝内进行修饰转变成维生素A ，另一部分则移行到奶中。β-紫罗兰酮及其衍生物也存在于含有类胡萝卜素的植物中，β-紫罗兰酮可由β-胡萝卜素进行次级代谢产生，也可通过热降解和光氧化生成。由于其在食品工业中日益广泛的应用，β-紫罗兰酮及其他紫罗兰酮衍生物已经被美国食品药品监督局评定为广泛认可的安全类物质(GRAS)

制备 ^[2]

1. 以山苍子油为原料

山苍子油中主要成分为柠檬醛，含量约70%，经分离提纯后含量可达90% 以上。梯曼于1893 年提出了以柠檬醛为原料来合成紫罗兰酮，这一半合成法便得到了广泛的应用研究。柠檬醛与丙酮在碱性催化剂下发生羟醛缩合生成假紫罗兰酮，假紫罗兰酮在-20℃～ 0℃的低温下滴加浓硫酸进行环化反应，合成了β- 紫罗兰酮。此工艺路线简单，原料来源丰富，转化率和产品收率较高，并且实现了工业化利用，但反应中用到的液体酸碱催化剂，会腐蚀设备，不易于产品分离，更会产生环境污染和资源浪费。因而，寻求一种高效、经济和环保的工艺条件显得尤为重要。合成路线如下：

2. 以α-、γ- 紫罗兰酮异构体为原料

紫罗兰酮有α-、β- 和γ- 三种异构体，α- 紫罗兰酮通常用作香精香料，应用较单一；γ- 紫罗兰酮在自然界中少见，一般作为反应副产物存在而弃之，其应用价值少有报道。因此，寻求一种途径扩展它们的应用范围和价值，显得尤为重要。把α- 紫罗兰酮、γ- 紫罗兰酮在氯化亚铜的催化下经重排反应制备了β- 紫罗兰酮，合成的β- 紫罗兰酮产品含量高达98%，且方法简单，条件温和，不要要特殊的仪器，有很好的应用前景。合成路线如下：

3. 以氯代异戊烯为原料

异戊二烯的氯化产品氯代异戊烯也可作为合成紫罗兰酮的原料。在碱性条件下，氯代异戊烯与异丙叉丙酮发生缩合反应，生成不饱和酮。将此不饱和酮在低温下炔化，生成丙炔基型醇，再把得到的丙炔基型醇在N2 保护下加热进行转位反应，得到假紫罗兰酮，再进行环化反应，可以得到产品β- 紫罗兰酮。此路线原料氯代异戊烯通过异戊二烯氯化制得，成本较高，并且合成路线较长，假性紫罗兰酮收率较低，此路线不适合工业化生产。反应路线如下：

4. 以甲基庚烯酮为原料(CH3CO)2O

以甲基庚烯酮为原料，与乙炔钠加成后得到脱氢芳樟醇。在50℃左右用磷酸催化脱氢芳樟醇与醋酸酐进行酯化反应，反应1h后，分别加入冰乙酸、碳酸钠与碳酸银混合液，加热升温至90℃继续搅拌反应3h，分离油相得到柠檬醛，柠檬醛经1.1 合成路线得到产品β- 紫罗兰酮，环化总收率可达68.7%。原料甲基庚烯酮已大规模生产，易于得到，但相比1.1 柠檬醛工艺路线，该路线过于复杂。反应路线如下：

5. 以脱氢芳樟醇为原料

脱氢芳樟醇是一种常见的香料及中间体，采用炔酮法制备芳樟醇的技术路线已相当成熟，价格便宜，来源丰富，用其作原料经催化化学重排制取柠檬醛也取得了很大的进展。以脱氢芳樟醇和双乙烯酮为原料，在异丙醇铝和叔胺的催化下，135 ～ 170℃温度下进行反应，生成乙酰乙酸脱氢芳樟醇，然后在170 ～ 190℃进行脱二氧化碳转位反应1 ～ 2h，可得到假紫罗兰酮，再环化合成产品β- 紫罗兰酮。此路线合成的中间体假紫罗兰酮的工艺简单，产品比较容易分离，得到的假紫罗兰酮纯度高达99%；但双乙烯酮的因沸低，不易存贮和运输，毒性大。合成路线如下：

6. 以2，6，6- 三甲基环己酮为原料

以2，6，6- 三甲基环己酮为原料，经乙炔化、脱水、格氏反应等反应合成了β- 紫罗兰酮。但反应原料2，6，6- 三甲基环己酮不易获得，要通过相关合成反应才能得到，增加了生产成本，且环己酮的炔化和脱水作用选择性低、格式反应条件苛刻以及合成步骤较多等，该方法有很少的实际用应用价值。反应路线如下：

7.  以2- 甲基-3- 丁炔-2- 醇为原料

2- 甲基-3-丁炔-2- 醇可用作溶剂、中间体、含氯溶剂的稳定剂，可由丙酮为原料经炔化合成。它可以作为起始原料，分别经氢化、缩合、重排、炔化、酰化及热解等过程合成中间体假紫罗兰酮，再经浓硫酸催化得到β- 紫罗兰酮。此方法也同样存在合成工艺路线较长，操作不便。合成路线如下：

主要参考资料

[1] β-紫罗兰酮的生物活性研究进展

[2] β- 紫罗兰酮合成的研究进展