转铁蛋白的生理功能

概述^[1]

转铁蛋白，又称为铁传递蛋白、运铁蛋白，英文名字为transferrin，缩写为TRF，转铁蛋白是一种重要的β-球蛋白，是脊椎动物体内铁的运输者。转铁蛋白是血浆中主要的含铁蛋白质，负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。以TRF-Fe3+的复合物形式进入骨髓中，供成熟红细胞的生成。自1945年Holmberg和Laurell首次在人血清中发现这种非血红素结合铁的转铁蛋白以来，人们又在猪等其它哺乳动物以及鱼类、两栖类及爬行类的血清中发现了TRf的存在，随后又相继发现了乳TRf和卵TRf以及TRf的蛋白类似物。由于TRf具有特殊的生理功能TRf的研究一直受到国际上生命科学工作者的关注，人们已对许多种属TRf的结构与功能做了大量研究。

生理功能

转铁蛋白是体液中不可缺少的成分，不仅参与铁的运输与代谢，参与呼吸、细胞增殖和免疫系统的调节，还能调节铁离子平衡和能量平衡，更具有抗菌杀菌的保护功能，因而TRf具有较全面的蛋白质生理功能。

TRf的主要生理功能是把铁离子从吸收和储存的地方运输到成红细胞供合成血红蛋白用，或输送到机体的其它需铁部位。铁是生物系统的重要组成部分，在生理条件下以Fe³⁺形式存在。机体中绝大部分的铁都是血清TRf供给的。TRf的铁结合量为2mol Fe3+/mol TRf，在生理情况下，TRf分子仅有三分之一被铁饱和。TRf的两个铁离子位点的结合能力是不同的，因此，两个半分子在结构、序列和功能上是有区别的。Espara等的一个重大发现就是TRf的生理功能与温度的关系。实际上，TRf在60℃加热时几乎无变性现象^[2]。鱼类血清加热试验表明：在56℃左右，TRf变化不大，结合铁能力基本不发生变化，但有部分血清蛋白质降解，而100℃时大部分血清蛋白质降解，TRf亦降解。血清Tf的热稳定性可能与其空间结构的稳定性有密切关系。

TRf具有抗菌杀菌、自我保护的抗病性能，是抑制细菌繁殖的重要因子。细菌蛋白酶消化试验表明：含铁TRf和脱铁TRf均不能被细菌的胞外蛋白酶消化，而且仍具有很强的铁结合能力。由于TRf具有螯合铁的能力，而铁是许多细菌和病毒生长的重要因子，因此TRf可抑制细菌的生长。OTf和LTf也存在于许多细胞中，在卵和乳中扮演非常重要的角色。TRf的抗菌和抗病机理可能有三个方面，一是TRf的螯合铁特性；二是TRf的遗传多态性；三是TRf的糖基(碳水化合物)。糖基的位置和长短，直接影响TRf的结构域结合铁离子，去糖基的TRf会失去抑制细胞生长的作用。

介导吸收图示^[3]

下图为转铁蛋白和转铁蛋白受体介导的铁吸收过程。铁是机体必需元素之一 ,对氧的运输、储存、活化、细胞增殖等一系列反应具有重要作用。 然而，当铁过量与氧反应 ,产生活性自由基损伤细胞膜、蛋白质和 DNA 时 ,即为有害金属。 当铁过少时又易引起贫血、神经退化等一系列疾病。 人和其它哺乳动物不存在有效的细胞外排途径 ,只有通过肠上皮细胞对铁的吸收及其向血液的运输加以控制。小肠上皮细胞能够感受铁的含量控制这一过程。机体对铁的吸收主要通过 Tf/TfR 介导的跨膜运输。在生理 (pH7.4) 条件下，Tf 两端结构域的两小亚基能够关闭 ,高亲和力结合一个 Fe^{3 +} ，形成 Fe₂-Tf 。复合体中 Fe³⁺ 与 Tyr (517、426) 的两个氧原子、His(585) 的氮原子、Asp (392) 的氧原子和两个 CO3^{2 -} 的氧原子形成扭曲的八面体 ,而 Asp (63) 、Tyr (188) 、Try(95) 、His(249) 构成 Fe³⁺的配体。 胞外 Fe₂-Tf 与膜表面 TfR 结合 ,在笼形蛋白的协助下 ,由 TfR 介导 ,Fe₂-Tf-TfR 与质膜内陷形成胞吞体。 胞吞体在胞内转运过程中逐渐与笼形蛋白解离。 在胞吞体膜质子泵的作用下 ,胞吞体酸化 ,pH下降到5.5，Tf两小亚基上的 Lys (209、301) 酸化，启动双 Lys 开关机制 ,迫使两小亚基分开释放 Fe³⁺。 在还原酶作用下 ，Fe³⁺ 被还原成 Fe²⁺ , ,由膜二价金属转运体 DMT1转运至细胞质。 释铁后的脱铁 Tf-TfR 经胞吐作用回游到质膜 ,Tf与TfR 解，Tf再与 Fe³⁺ 结合后重新循环。细胞内 Fe²⁺被血红素 ,细胞色素结合或被铁蛋白螯和作为储备铁备用

研究方向

（1）一种新的转铁蛋白压电免疫传感器的研究。一种基于等离子体聚合膜、结合聚电解质设计的转铁蛋白压电免疫传感器。 采用辉光放电等离子体聚合技术，在石英晶体上沉积一层正丁胺聚合膜， 再在膜上自组装一层易再生的、带负电的聚电解质，调节抗体溶液的pH值使其带正电，经静电吸附包被抗体后用以测定抗原。探讨了自组装聚电解质的浓度和自组装时间，抗体的包被浓度、包被时间和pH值以及免疫反应的酸度、温度及响应频率与时间的关系等实验条件的影响。考察了传感器的灵敏度、选择性、重现性和再生性能。用传感器测定人血清中转铁蛋白的线性范围为0.10～12.65μg/mL. 将其用于实际样品中转铁蛋白的测定, 结果与酶联免疫法基本一致。^[4]

（2）转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤主动靶向治疗中的应用。转铁蛋白-转铁蛋白受体介导的给药系统可以提高肿瘤细胞对药物的摄取量，降低药物毒性，提高药物的主动靶向性。研究转铁蛋白和转铁蛋白受体的特点,转铁蛋白-转铁蛋白受体介导的纳米给药系统的分类,转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤疾病靶向治疗中的应用,并指出了当前转铁蛋白-转铁蛋白受体及其介导的纳米给药系统在肿瘤治疗上的不足与发展前景。^[5]

参考文献

[1] 龙华, 曾勇, 郑英. 转铁蛋白的研究与发展[J]. 中国生物工程杂志, 2001, 21(2):32-39.

[2]王革新，孙南翔，王者鹏等，化学试剂，1991,13（4）:244-247.

[3] 张豪, 沈明山, 方宏清, et al. 转铁蛋白/转铁蛋白受体介导的药物运输[J]. 中国生物工程杂志, 2004, 24(6):1-5.

[4] 王桦, 吴朝阳, 沈国励, et al. 一种新的转铁蛋白压电免疫传感器的研究[J]. 高等学校化学学报, 2001, 22(8):001305-1309.

[5] 张莉, 徐维平, 苏育德, et al. 转铁蛋白-转铁蛋白受体在肿瘤主动靶向治疗中的应用[J]. 中国药业, 2012, 21(5).