4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备

背景及概述

4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛的合成极为不易，目前已有相关文献报道从化合物对溴邻羟基苯甲酸出发，通过甲基化，还原，偶联得到目标化合物4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。反应步用到了毒性试剂硫酸二甲酯，具有危险性；该路线反应第二步需要用到红铝，具有易燃性；第三步用到了贵金属钯，使生产成本大大增加。

制备

本发明公开了一种4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛的制备方法，将3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酸通过与二氯亚砜反应再与氨水反应得到3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酰胺，将3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酰胺在三氟乙酸酐和N‑甲基吗啉的存在下生成3‑甲氧基‑4‑甲基苯腈，接着再将3‑甲氧基‑4‑甲基苯腈用NBS上溴得到4‑二溴甲基‑3‑甲氧基苯甲腈，最后与碘化钠反应水解得到4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛；本发明的制备方法减少了毒性试剂的使用，避免了高温反应，减少了钯催化剂的使用，大大降低了生产成本，提高了操作便利性[1]。

图1 4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成路线图

实验操作

向1000mL的三口反应瓶中加入500mL二氯甲烷，降温至0～5℃后，再加入50g的3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酸，再缓慢滴加53.68 g的二氯亚砜，保持温度在0～5℃搅拌1小时，TLC中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂。在向残余物中加入50mL的二氯甲烷溶剂后，缓慢滴加至50毫升7M的氨水与500毫升的甲醇的混合溶液中，保持温度在10～30℃，搅拌12h。TLC中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂，向浓缩后的残余物中加入100毫升的水和200毫升的乙酸乙酯，萃取分液，水相再次用50毫升的乙酸乙酯萃取，合并的有机相用50毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到45g的淡黄色固体3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酰胺。

在500mL的三口反应瓶中加入20.0 g 的3‑甲氧基‑4‑甲基苯甲酰胺和200mL的DCM，然后在加入18.37g的N‑甲基吗啉，降温至0～5℃。然后缓慢滴加38.14g的TFAA，保持温度在0～10℃，滴加完毕后，升温至40 ~ 45℃搅拌12h。TLC中控反应完毕，将反应液倒入100mL的清水并搅拌30分钟，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到13.78 g纯度为96.5%的淡黄色固体3‑甲氧基‑4‑甲基苯腈。

在250mL的三口反应瓶中依次加入10.00g 3‑甲氧基‑4‑甲基苯腈和100ml的DCE，然后向混合溶液中加入25.39 g的NBS，最后加入1g的AIBN。然后再用氮气置换三次后，升温至90～95℃搅拌12小时，TLC中控反应完毕，向反应液中加入清水，分液，有机相再用50mL的1N的氢氧化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到17.75g黄色固体4‑二溴甲基‑3‑甲氧基苯甲腈。

在500mL的三口反应瓶中加入17.75 g的4‑二溴甲基‑3‑甲氧基苯甲腈到150mL的乙腈和30毫升的清水中，再加入872.39毫克的碘化钠，最后升温至75～85℃搅拌16h，TLC检测反应完成。向反应液中加入450mL的清水，搅拌30分钟。过滤，滤饼用40毫升的乙醇在0℃左右搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得到7.05 g的4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛，为淡黄色固体。

结论

目前4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛合成方法多用到了毒性试剂，易燃试剂与贵金属或者氧化剂，导致生产过程安全风险较大，且生产成本较高；本发明减少了毒性试剂的使用，避免了易燃易爆试剂；氧化剂在生产中的安全隐患，避免了如钯等贵金属的使用，减少了生产成本，大大简化了后处理操作，为合成该化合物提供一条全新的可靠的高收率的工艺合成方法。

参考文献

[1] CN 115368272 A