2-甲氧基-4-氰基苯甲醛

2-甲氧基-4-氰基苯甲醛是一个非常重要的药物中间体，目前为止未见有文献报道以3-甲氧基-4-甲基苯甲酸为原料合成2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法。该发明所报道的制备方法在实际生产中具有操作简单、收率高等优点、易于工业化生产等优点。本发明的关键在于苯环上氰基和醛基的合成，苯环上氰基的合成大多通过使用氰化物取代卤素来实现，但氰化物是剧毒物品，为了避免使用剧毒物品我们采用了从比较易得的羧酸通过氨化脱水等步骤高效的合成了氰基。而醛基的合成也是应用了甲基溴代然后水解来实现，该化合物的水解试剂必须是弱碱或DMSO(二甲基亚砜)，强酸或强碱都会造成氰基的水解，文献Journal of Medicinal Chemistry，2007.Vol.50，No.10报道用硝酸银进行水解，但硝酸银价格比较昂贵，不适用于工业化生产。

合成方法

2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法，其特征在于具体操作步骤如下：

(一)3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺合成：

羧酸酰氯化、氨化反应化合物(1)与二氯亚砜、氨水的摩尔比例是1∶1.2～1.5∶1.3～1.7，反应是在80～90℃反应2～4h；

(二)2-甲氧基-4-氰基甲苯的合成：

酰胺脱水反应中酰胺(2)与二氯亚砜的摩尔比例是1∶1.2～1.6，在60～80℃反应0.5～4h；

(三)2-甲氧基-4-氰基二溴甲基苯的合成：

溶剂为四氯化碳、氯仿、甲苯或1，2-二氯乙烷，原料(3)与NBS的用量摩尔比是1∶2.1～2.5，在60～90℃反应时间为3～5h；

(四)产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成：

有机溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、DMSO或乙醇，用量以重量计是二溴代物(4)的1～10倍；水解试剂使用的有机碱选自氨水、三乙胺水溶液、二甲胺水溶液、吡啶、碳酸氢钠、DMSO中的一种；二溴代物(4)与有机碱的摩尔比是1∶2～1∶5；水解反应在10～60℃反应2～24h；反应结束后用二氯甲烷，四氯化碳，甲苯，苯或乙酸乙酯提取，有机相分别用饱和食盐水和水对有机相进行洗涤，经无水硫酸镁干燥，脱溶，得淡黄色产品2-甲氧基-4-氰基苯甲醛。

参考文献

CN102020587A