Rimonabant (Cannabinoid Receptor拮抗剂)

背景^{[1][2][3][4][5]}

Rimonabant (Cannabinoid Receptor拮抗剂)（利莫那班）是一种厌食性抗肥胖药物，于2006年首次在欧洲获得批准，但由于严重的精神副作用，于2008年在全球范围内被撤销。Rimonabant是一种选择性CB1受体阻滞剂，由Sanofi-Aventis发现并开发。2006年6月21日，欧洲委员会批准在当时由25名成员组成的欧盟出售利莫那班作为处方药，与体重指数（BMI）大于30 kg/m²的患者一起用于饮食和运动或BMI大于27 kg/m²且伴有相关危险因素的患者，如2型糖尿病或血脂异常。这是世界上任何地方首次获得批准。

Rimonabant于2005年在美国提交给美国食品和药物管理局（FDA）批准;2007年，FDA的内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）得出结论，Sanofi-Aventis未能证明利莫那班的安全性，并投票反对推荐抗肥胖治疗获得批准，两周后该公司撤回了该申请。该药于2007年4月在巴西获得批准。2008年10月，欧洲药品管理局建议在人用药品委员会（CHMP）确定由于存在严重精神问题（包括自杀）的风险而使Acomplia的风险超过其利益后暂停Acomplia。2008年11月，巴西的一个咨询委员会也建议暂停，那个月Sanofi-Aventis暂停在全球范围内销售这种药物。EMA批准于2009年1月撤销。2009年，印度禁止生产和销售该药物。

利莫那班是大麻素受体CB1的反向激动剂，并且是该类别中批准的种药物。利莫那班在高达10％的受试者中引起抑郁障碍或情绪改变，自杀意念在1％左右，而在欧洲，对于患有任何精神疾病的人，包括抑郁或自杀的人，这是禁忌的。此外，恶心和上呼吸道感染非常常见（发生在超过10％的人群中）的不良反应;常见不良反应（发生在1％至10％之间）包括肠胃炎，焦虑，烦躁，失眠和其他睡眠障碍，潮热，腹泻，呕吐，皮肤干燥或发痒，肌腱炎，肌肉痉挛和痉挛，疲劳，流感类似症状，摔倒的风险增加。

美国食品和药物管理局的咨询委员会提出了一个问题，根据动物数据，似乎关于中枢神经系统毒性。利莫那班也在临床试验中被研究作为其他病症的潜在治疗方法，包括糖尿病，动脉粥样硬化和戒烟。

研究应用^[6]

Rimonabant (Cannabinoid Receptor拮抗剂)可用利莫那班对血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大的抑制作用及其机制研究。方法：取大鼠心肌细胞接种于6孔板中,密度调整为2×105L-1,分为空白对照组、模型组、阳性对照组（氯沙坦10μmol/L）和利莫那班低、中、高浓度组（0.1、1.0、5.0μmol/L）,后5组加入0.1μmol/L AngⅡ建立心肌肥大细胞模型,然后分别加入相应浓度的药物,培养24 h后,观察并测量每一个视野内球形细胞的直径和细胞数量,检测心肌细胞中Ca2+浓度、一氧化氮（NO）含量、一氧化氮合酶（NOS）活性和Ⅰ型大麻受体（CB1）蛋白表达情况。

结果:各组心肌细胞数量差异无统计学意义（P>0.05）。与空白对照组比较,模型组心肌细胞直径明显增大,心肌细胞中Ca2+浓度和CB1蛋白表达水平均明显增加,NO含量和NOS活性明显降低,差异均有统计学意义（P<0.05）。与模型组比较,阳性对照组和利莫那班低、中、高浓度组心肌细胞直径明显缩小,心肌细胞中Ca2+浓度和CB1蛋白表达水平均明显降低,NO含量和NOS活性明显增加,差异均有统计学意义（P<0.05）,且利莫那班组作用呈浓度依赖性。结论:利莫那班可抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,其作用机制可能与降低Ca2+浓度、下调CB1蛋白表达有关。

参考文献

[1] Sam,AH;Salem,V;Ghatei,MA(2011)."Rimonabant:From RIO to Ban".Journal of Obesity.2011:432607.doi:10.1155/2011/432607.PMC 3136184.PMID 21773005.

[2] Moreira,FA;Crippa,JA(June 2009)."The psychiatric side-effects of rimonabant".Revista brasileira de psiquiatria(Sao Paulo,Brazil:1999).31(2):145–53.doi:10.1590/s1516-44462009000200012.PMID 19578688.

[3] "Rimonabant".AdisInsight.Retrieved 21 February 2017.

[4] Fong TM,Heymsfield SB(September 2009)."Cannabinoid-1 receptor inverse agonists:current understanding of mechanism of action and unanswered questions".Int J Obes(Lond).33(9):947–55.doi:10.1038/ijo.2009.132.PMID 19597516.

[5] "European Approval Comes Early for Sanofi-Aventis'Acomplia".IHS.June 23,2006.

[6] 利莫那班对血管紧张素Ⅱ诱导心肌细胞肥大的抑制作用及其机制研究[J].扈晓霞,韩世飞,李晶.中国药房.2018(21)