食品添加剂2，3-丁二酮的毒性研究进展

背景及概述

随着社会经济快速发展，人们对食物的要求越来越高，在营养性的基础上，提出了色香味俱全的新要求。作为食用香精家族的一员，2，3-丁二酮（BUT）被广泛用于饼干、糖果、奶油中 [1] 。BUT 具有黄油独特的风味，较高的蒸气压，适合低剂量添加，是人造调味剂的重要组成部分。2，3-丁二酮又名双乙酰，是一种黄色至浅绿色且具有强烈奶油香味的重要香料。在乳制品中2，3－丁二酮被认为是起重要作用的物质，也是奶油、干酪、奶酪以及许多需要奶味的非乳制品中的一种重要风味物质。此外，2，3－丁二酮还可用作明胶的硬化剂和照相的粘结剂，医药、农药和精细化学品合成的中间体，其应用范围越来越广泛，越来越受到人们的重视。

图1 2，3-丁二酮性状图

BUT 被FDA 列为一般认为是安全的（GRAS）。目前尚未有报道提出 BUT 作为食品添加剂而影响人体的健康。但是在人工调味剂生产环境中，会发生吸入高浓度的 BUT 蒸气的情况。同时，存在部分生产商为了提高经济利润，使用 BUT 作为原料的替代物生产食品，这对人类健康构成了极大的威胁。

职业性暴露在高浓度 BUT 中，极易引起工作人员的肺功能疾病甚至是严重的呼吸系统疾病。研究表明，高浓度BUT 会引起人体的闭塞性细支气管炎。这会对从事生产BUT 的工作人员的身体健康带来严重危害。研究人员通过在体内外不同细胞和动物上进行研究，证明了 BUT 对细胞及动物都存在一定程度的损害。本综述旨在整合 BUT 相关的毒性知识，并重点讨论 BUT 在细胞模型和动物模型中的致病机制。

1 体外细胞毒性研究

BUT 作为一种 a-二酮，具有其特殊结构。据实验表明，其可能会影响蛋白质结构与功能。然而，BUT 的具体的作用机制尚不确定。接下来，我们总结了各类关于 BUT 在细胞水平上引起的损伤机制。在 2006 年的研究中将上皮细胞暴露于 10mMBUT 中，实验通过检测上皮细胞间的跨膜电阻值，发现BUT 可以使得上皮细胞间跨膜电阻值下降，从而证明 BUT可增加上皮层的通透性。同时有实验表明，上皮细胞暴露于气液界面 BUT 浓度为 60ppm 或更高的浓度下达六个小时，导致上皮细胞间跨膜阻力完全丧失。在另一项研究中，发现 BUT 形成了鸟苷加合物，作者认为这有助于 DNA解构，并最终导致细胞死亡。因此，体外研究表明了屏障功能丧失，DNA 解构，蛋白修饰。这些观察结果与体内研究暴露于较高浓度 BUT 后，上皮细胞发生损伤的结果一致。

2 体内毒性研究

研究发现暴露于 BUT 的大鼠体重急剧降低。在恢复期间，暴露于 BUT 环境中的动物体重继续下降。有研究表明上皮损伤最密切的原因是 BUT。该研究中，大鼠暴露于高浓度 BUT 蒸气中 6 小时，出现剂量依赖性鼻坏死性化和脓性鼻炎。观察肺部发现，暴露于最高浓度 BUT 的动物中有两只观察到上皮损伤。扫描电镜表征该上皮损伤，显示气道上皮细胞变平，伴随着纤毛损失和上皮层间隙的形成。另一项研究中显示了 BUT 暴露值与大鼠气道病变发展之间的明确联系。表明气管内滴注 BUT 对大鼠造成气道上皮严重损伤，肺功能改变，气道中性粒细胞增多。气道分泌细胞显著降低。最终发展成为闭塞性细支气管炎（BO）。同时用小鼠做实验对象，小鼠会发生与大鼠相同程度的鼻和气道上皮损伤，但它们并未发展成 BO 样病变。

3 BUT 毒性研究的新进展

据最新研究进展，并没有对暴露于 BUT 工作环境中的工人有具体且有效的治疗和防护方案。在2014 年的研究中提到囊性纤维化患者微生物菌落产物代谢物会产生 BUT，当一些患者的摄入的 BUT 含量过高时，能够发生不可逆转的肺组织损害。研究表明抗生素治疗可能影响了产生 BUT 的微生物的活性。但这些仅针对于人体内源性产生的 BUT 治疗有效，并没能够有指出外界因素 BUT 环境中的有效治疗方案。同时，即便 FDA 将 BUT列为 GARS，这并不意味着在作为食品添加剂中的香精，广泛应用在食物当中，对人体是无害的。

4 结束语

食品工业飞速发展，人们对食品要求日益提高，其中很大程度上取决于食物香味。2，3-丁二酮（2，3-butanedione，BUT）是具有挥发性、黄油类颜色和气味的香精。很早就有关于 BUT 对人呼吸道以及肺部损伤的报道，近几年也有很多的研究关于长期暴露于高浓度 BUT 环境中的工作人员的上皮细胞以及肺部的损伤。但很少有文献中提到如何解决此类问题，目前尚不清楚在大鼠和小鼠之间对BUT 应激反应中是否存在相同的分子机制。大多数的研究仅仅是限制于 BUT 蒸气对人体伤害的相关研究，并没有出现针对食品中的 BUT 人体器官的损伤进行研究，尤其 BUT 对人体解毒器官肝脏的研究几乎没有，我们应该给予重视。即使 FDA 已指定 BUT 为 GRAS，但这只能说明 BUT 的使用量在添加到食品中时所需要的量是相对安全的。因此，在解决由 BUT 带来的职业性肺部疾病以及闭塞性细支气管炎的同时，也应该对人在饮食中摄入的 BUT 更多的关注。

参考文献

[1] Brass DM，Palmer SM. Models of toxicity of diacetyl and alternative diones[J]. Toxicology.2017，388：15-20.