克罗米通衍生物JM03通过抑制OSM-9可更显著延长寿命

科学家使用秀丽隐杆线虫作为动物模型筛选1072种已上市药物以验证是否可以延长寿命时，发现药物克罗米通显示出抗衰老活性，并进行近一步的结构优化。

近期，来自华东大学的科学家在eLife 杂志发表题为“Crotamiton derivative JM03 extends lifespan and improves oxidative and hypertonic stress resistance in Caenorhabditis elegans via inhibiting OSM-9”的文章，该文章发现用邻氟取代克罗米通的邻甲基后，得到克罗米通衍生物JM03，JM03在延长寿命和抗逆性方面表现出比克罗米通更好的活性。 

研究人员将克罗米通的结构进行优化，以鉴定出具有更好抗衰老活性的更有效的化合物。化合物JM01-JM15的合成路线如图所示。在室温下用丙烯酰氯衍生物和碳酸钾在二氯甲烷中处理取代的N-乙基苯胺导致 JM01-JM05、JM10、JM12、JM13、 JM15、9-11的形成，产率约为 90-98%。然后，化合物 JM10、JM12、JM15、9-11方便地水解得到相应的酸 JM06-JM09、JM11、JM14。

对结构和活性之间关系的研究表明，用邻取代邻甲基-氟 (JM03)、氯 (JM04) 和溴 (JM05) 显著提高了活性。考虑到在药物中引入氟取代基可以增强生物活性，增加化学或代谢稳定性，因此选择JM03进行以下研究。与用克罗米通处理的相比，用 JM03 处理的线虫的寿命显著增加。据报道，衰老会导致秀丽隐杆线虫的缓慢和不协调的身体运动，研究人员随后测量了线虫中与年龄相关的肌肉退化和咽部抽水率降低，以评估用 JM03治疗的蠕虫的健康寿命。发现JM03对不同年龄的秀丽隐杆线虫的身体弯曲率没有影响。JM03治疗组在第9天表现出增加的咽部抽吸率。此外，在 JM03 处理的线虫中没有观察到生殖能力发生变化。

先前已经表明，OSM-9的缺失增强了线虫对氧化和高渗应激的抵抗力。因此研究人员还评估了JM03在氧化或高渗应激条件下的功效。与对照组或克罗米通处理组相比，JM03处理组在百草枯诱导的氧化应激条件下的秀丽隐杆线虫寿命显著增加。然后，科研人员检查了JM03在氧化应激条件下的作用是否通过OSM-9 和OCR-2介导。结果表明，JM03处理不会增加osm-9(ky10)突变体的寿命，但会增加ocr-2(ak47)的寿命百草枯诱导的氧化应激条件下的突变体寿命，这表明JM03需要OSM-9来提高抗氧化应激能力。

总而言之，该研究表明JM03通过抑制OSM-9增加了秀丽隐杆线虫的寿命，然后激活了SKN-1，从而改善了秀丽隐杆线虫的蛋白质稳态、抗逆性和寿命延长。由于OSM-9与哺乳动物TRPV通道同源，因此在未来的研究中检查JM03是否选择性地作用于小鼠的某些TRPV亚型也是非常有趣的。