马西替坦中间体的应用

背景及概述^[1]

马西替坦(macitentan)是由瑞士ActelionPharm研发的一种口服的ETA和ETB双重拮抗剂。2013年10月被FDA批准用于治疗肺动脉高压、肺纤维化等疾病。其商品名为Opsumit，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。商品自上市以来，其有效性、安全性和耐受性均表现良好，市场前景看好。5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶为马西替坦中间体之一，主要用于制备马西替坦。

应用^[2]

5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶为马西替坦中间体之一，主要用于制备马西替坦。如有研究开发一种马西替坦中间体新的制备方法，该中间体为N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺，包括以下步骤：将N-丙基磺酰胺和5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶加入到二甲基亚砜中，然后加入烷氧金属化合物ROM，搅拌反应后制得N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。

其中：B2：N-丙基磺酰胺；A4：5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶；A5：N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺。包括以下步骤：

步骤一，将272g（2.00mol）的N-丙基磺酰胺B2加入到500g（1.65mol）的5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶A4和5000ml的二甲基亚砜中；

步骤二，往反应液中加入220g（2.00mol）的叔丁醇钾，在室温的条件下搅拌反应4小时；

步骤三，向反应液加入25000ml饱和食盐水和25000ml乙酸乙酯萃取，有机层浓缩后用2000ml甲醇重结晶后即得到N-(5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基)-N′-丙基磺酰胺A5，473g；以A4计，摩尔收率71%；HPLC纯度99.2%。

主要参考资料

[1] CN201710461525.9一种马西替坦中间体的制备方法

[2] CN201410096069.9一种马西替坦中间体新的制备方法