右旋奎宁酸的应用

背景及概述^[1][2]

D-(-)-奎宁酸白色透明结晶。D-(-)-奎宁酸是植物有氧呼吸过程中，由莽草酸途径形成的一种具有光学活性的环状多羟基化合物。有强酸味。奎宁酸发现于1790年，最早是从金鸡纳树皮中提取纯化获得的故又名金鸡纳酸，我们知道，金鸡纳树皮中还可分离出奎宁和奎宁下等物质，因此奎宁酸的以如此命名，但是二者是完全不同的物质，奎宁是喹啉类生物碱，能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成。

来源^[1]

目前获得奎宁酸的方法主要有4种：即植物提取法，化学合成法，酶工程法和微生物发酵法。随着分子生物学的不断发展，应用现代生物技术应用基因工程的方法也必将成为获得奎宁酸的重要途径。

1）植物提取法：奎宁酸存在于许多植物中，最初人们主要是把金鸡纳树皮、越枯果汁与熟石灰作用提取得到的，但这种方法得到的奎宁酸量比较少，而且所耗费的原料大大超过了所生成奎宁酸的利用价值。塔拉单宁是塔拉豆英中的主要成分，属水解类没食子单宁，其化学结构为多没食子醜基奎宁酸，水解后可产没食子酸和奎宁酸。

2）化学合成法：这是利用有机合成和化学工程相结合的制备方法。

2006年用不对称合成法获得了具有光学活性的奎宁酸，但工艺过程极其复杂，合成反应中还会产生大量有害物质，污染环境，不适合工业生产。

3）酶工程法：酶工程法即利用酶催化的立体专一性反应，奎宁酸化学合成的中间体为底物制备具有光学活性的奎宁酸。酶工程法可高选择性高收率地获得所需要的光学活性物质，具有工艺简单、周期短、耗能低、专一性强、收率高等特点。

但要将它应用于工业化生产还涉及到底物的价格和酶源两个问题。随着基因工程的迅速发展酶源的获得不再成为问题关键在于如何获得廉价的底物，奎宁酸的前体物脱氨奎宁酸和中间体莽草酸等经过酶法转化可合成奎宁酸，但脫氨奎宁酸的价格比较贵故通过该法获得奎宁酸也未能大量开展。

4）微生物发酵法：该方法借助产奎宁酸菌的特性，通过传统发酵工艺和现代生物工程技术生产奎宁酸。利用葡萄糖作为初始原料在产奎宁酸菌株的参与下葡萄糖经糖酵解途径生成中间产物磷酸烯醇式丙酮和4-磷酸赤藓糖丙酮酸，这2种物质在DAHP成酶的作用下生成DAMP，然后在脱氨奎宁酸合成酶的催化下生成5-脱氨奎宁酸，在奎宁酸合成酶的作用下生成奎宁酸。由此可见，这是一种可直接用于工业化生产的简单经济且不会危害环境的合成法，也符合未来绿色化工的需妾。

5）基因工程法：利用基因工程可把2个不同的代谢途径和2种不同微生物的酶结合到同一个微生物中，使微生物产生新的酶活性，生产出新的代谢产物或者生产出靠常规育种方法无法获得的新的产品。这是目前生物高技术产业化研究的一个重要方向。通过DNA重组技术改变微生物的代谢途径一般有2种方法，一是导入一个新基因另一种方法就是对己经存在的基因进行改造。这使奎宁酸菌株的构建成为可能。

应用^[1]

奎宁酸是一种具有极高价值的精细化工产品和医药中间体，在医药、含品、化工等行业均有广泛的应用价值。奎宁酸广泛存在于许多植物中，如金鸡纳树、茶树、烟草叶、木瓜、胡萝卜叶、蔓越莓、玫瑰、批杞、橡树等和一些中草药如灯盏花、金银花、丹参、北五味子等。各种蔬菜水果和饮料等植物中均含有奎宁酸如红薯、苹果、马铃薯、猕猴桃、咖啡和茶等，特别是在猕猴桃中奎宁酸是主要的有机酸。

奎宁酸具有较强的抗氧化性能可作为一种天然的防腐保鲜剂。制造甘蓝淀粉时剩下的废液中含有许多酌化合物，除主要的酚化合物绿原酸、异绿原酸和咖啡酸之外还含有奎宁酸，而奎宁酸具有的抗氧化活性，和氨基酸同时存在时展现出相乘的效应。

虽然奎宁酸没有直接的抗氧化活性，但是奎宁酸支持色氨酸和烟醜胺在胃肠道的合成，并且这反过又来通过提高烟酰胺和色氨酸的浓度増强DNA修复。奎宁酸的抗氧化作用在各种脂质过氧化模型、氧化酶系、脂氧他酶等及整体试验中已被证实。猫爪水提取物被证明具有DNA修复和免疫调节功能。后来，送些提取物被认定含有生物活性物质：羧酸烷基酯，并进一步被确定为奎宁酸酯，

另外，奎宁酸是我们饮食的正常成分，能够通过胃肠道菌群转化成色氨酸和烟酰胺，从而为人类必不可少的代谢成分提供了原位生理源。因此，奎宁酸被确定为重要膳食成分。山植中所含的奎宁酸能直接进入肝脏，然后转变为另一种物质，能帮助人体排泄掉在消化及排泄过程中产生的代谢废物及毒素如尿酸原嚷岭等。因而对前列腺病变和尿路感染有明显的辅助疗效。

红豆浆汁中含有奎宁酸从医疗价值来看可能会减少人体在尿道中形成磷酸钙结石的机率。由于人体不能完全分解奎宁酸且以不变化的形式把它排泄到尿中，它能使尿偏酸并阻止钙和磷酸盐离子形成不溶解的结石，在某些情况下也可Ｗ使己形成的结石溶解。

奎宁酸还可用于肿瘤的治疗和诊断中，有研究介绍了四种基于奎宁酸的天然配体类似物，这种配体类似物能够定向选择性地向E-和P-选择素细胞配送药物分子，从而减少化疗时药物的用量。同时还表现出对sLexHL60细胞和E-与P-粘附结合时的拮抗作用。相对于天然配体sLex，因为其携带的奎宁酸分子的3个弦基这种聚合物亲和力增加了3个数量级。此外，该共聚物进入E-选择素表达细胞的主要机制是内吞作用。这些共聚物为基础抗癌药物和成像剂对固体肿瘤治疗和诊断具有重要意义。

奎宁酸单体的药用价值有限，但是很多具有生物活性和药用价值的天然化合物含有奎宁酸结构，一些含有奎宁酸的天然化合物如图所示。

绿原酸类是奎宁酸衍生物中比较重要的一类，是由咖啡酸与奎宁酸生成的缩分酸，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。广泛存在于许多中草药如日灯盏花、金银花、白花刺参、北五味子、北刘寄奴旋覆花等中。绿原酸作为一种重要的生物活性物质具有抗菌、抗病毒、増高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。

制备^[1]

对苯二酚为起始原料合成了外消旋奎宁酸，首先对苯二酚催化氨化后再和盐酸反应氧化得到对氯环己丽1-1，化合物1-1经由硫化氨还原得到氯醇1-2，氛醇1-2在1摩尔氨漠酸和冰醋酸中水解得到酷胺1-3，醜胺1-3在催化剂作用下丙酬中反应得到恶哇嘛衍生物1-4，恶哇晰衍生物1-4在醇钟作用下消除氯化氨得到化合物1-5。

化合物1-5再和ＮＢＳ反应得到化合物1-6。化合物1-6水解引入超基得到化合物1-7。过氧苯甲酸氧化双键得到环氧化合物1-8。环氧化合物1-8酸性条件下水解得到了消旋的奎宁酸。共8步反应，总收率11.7％，而且是奎宁酸的消旋体。反应路线如图。

主要参考资料

[1] 以莽草酸为起始原料合成奎宁酸

[2] CN201510080156.X一种蔓越莓中奎宁酸提取物