沙库巴曲的合成及其副作用

简介

沙库巴曲主要是用于治疗射血分数降低的慢性的心力衰竭，降低心血管死亡和心力衰竭住院风险的药物，可以替代血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，与其他心力衰竭的治疗药物合用[1]。

合成

图1 沙库巴曲的合成路线[2]。

将PPh3（16.3克，62毫摩尔）加入（2R，4S）-5-（[1，1'-联苯]-4-基）-4-叠氮基-2-甲基戊酸乙酯（7.02克）在干燥CHCl3（130毫升）中的溶液中。在环境温度下搅拌混合物3小时。向溶液中加入Et3N（14.4 mL，104 mmol）和琥珀酸酐（6.2 g）。将反应混合物回流搅拌8小时。用CH2Cl2稀释反应混合物。用水和盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥反应混合物。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法（EtOAc/MeOH:7/1）纯化残留物得到标题化合物沙库巴曲。合成路线如图1所示。

图2 沙库巴曲的合成路线。

在25°下将琥珀酸酐（35.32 g，352.95 mmol）和DIPEA（40.67 g，314.6 mmol）加入反应物在乙酸异丙酯（500 mL）中的溶液中。搅拌4小时，完成原料消耗（基于HPLC）。用柠檬酸（5%水溶液，500mL）猝灭反应。用水（500mL）洗涤有机层。将盐水（1%水溶液，1250mL）加入有机分液中，缓慢加入NaOH（5%水溶液，283mL），直到水相的pH为7-8。分离水层并用乙酸异丙酯（400mL）洗涤。在50°C的真空中蒸发含水馏分，直到没有显著的乙酸异丙酯馏分流出。通过硅胶纯化得到标题化合物沙库巴曲。合成路线如图2所示。

副作用

沙库巴曲的副作用主要源于缬沙坦的不良反应，有以下几种：、主要的不良反应是肾功能损害，从临床的研究中它的概率大约1.7%。第二、高钾血症，临床研究发现这个发生率也是1.7%。第三、低血压，发生概率是1.4%。因此在临床上，如果有双侧肾动脉的狭窄，或者血肌酐水平明显的升高大于3mg/dL以上，或者EGFR<30，这些情况都是要慎用的。沙库巴曲在治疗EF降低的心衰患者当中是非常重要的一个药物。如果没有禁忌症尽可能去使用，可以明显改善患者再住院的情况，在住院期间可以明显降低血中NT-proBNP的水平，改善患者的预后。

注意事项

沙库巴曲缬也称诺欣妥，在临床中主要用于预防心衰进展。但目前不作为主流用药，一般建议患者口服沙坦或是普利类药物预防心衰进展。如果效果欠佳，这时就可启动沙库巴曲进行替代性治疗，但在替换时若患者正在服用培哚普利或福辛普利类药物，要停服36小时后，再换服用沙库巴曲。这个药物在服用过程中，患者有可能出现低血压现象。所以建议患者注意监测血压，同时一定注意，从小剂量逐渐增加服用剂量，相对来讲最为安全[3]。

参考文献

[1]张玥,边云飞,郭旭男,杨志美.沙库巴曲缬沙坦治疗心血管疾病的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(12):1071-1076.

[2] Wang, Yun; et al. Multigram scale, chiron-based synthesis of sacubitril. Tetrahedron Letters (2016), 57(52), 5928-5930

[3]周秀丽,刘宝生,宫凯凯,纪强.沙库巴曲缬沙坦致不良反应特点分析[J].实用药物与临床,2023,26(01):59-66.