3，4-二氟苯甲醛的合成

简介

苯甲醛类衍生物是重要的新型杂环类有机中间体，其是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。例如：3，4-二氟苯甲醛与取代的2-羟基苯乙酮2反应时得到相应的查尔酮3。由3，4-二氟苯甲醛通过与溴化乙烯镁反应，然后进行Sharpless环氧化制备对映体纯B环氟化儿茶素衍生物[1-2]。

合成

图1 3，4-二氟苯甲醛的合成路线[3]。

在100毫升双夹套容器中，加入200毫升乙酸酐、0.05克乙酸锰（II）、1.91克硫酸和14.1克二氟甲苯。将混合物冷却至16°C，并在30分钟内加入2.0g臭氧。臭氧分解完成后，用氮气吹出溶剂中的臭氧。此后，蒸馏100毫升乙酸酐，在室温下滴加300毫升水中的剩余100毫升反应溶液并加热至60℃。冷却后，用二氯甲烷萃取混合物两次。合并的有机提取物用硫酸钠干燥并蒸发。通过蒸馏除去未反应的底物，得到微黄色的油状物，4-二氟苯甲醛。产率：92%。合成路线如图1所示。

图2 3，4-二氟苯甲醛的合成路线。

将镁屑（385 mg，16 mmol）、无水四氢呋喃（10 mL）和一小块碘作为引发剂添加到100 mL干燥的三颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有气体入口和出口以及滴液漏斗。在搅拌下将3，4-二氟溴苯（3.00g）在无水四氢呋喃（5mL）中的溶液滴加到烧瓶中。在室温下搅拌所得反应混合物2小时，直到镁屑消失。冰冷却格氏试剂溶液。向混合物中加入二甲基甲酰胺（1.13克，15.5毫摩尔）在无水四氢呋喃（5毫升）中的溶液。在0°C下搅拌反应混合物30分钟。通过加入饱和NH4Cl溶液使反应混合物骤冷。用乙醚萃取混合物。用无水硫酸钠干燥醚层。浓缩醚层。通过硅胶柱层析（二氯甲烷）纯化粗产物得到3，4-二氟苯甲醛。合成路线如图2所示。

图3 3，4-二氟苯甲醛的合成路线。

6-二氟-2-甲基-1-（对甲基亚磺酰基亚苄基）-茚基-3-乙酸（A）。3，4-二氟苯甲醛将57克（0.5摩尔）邻二氟苯在250毫升二氯甲烷中的溶液加入到100克（0.75摩尔）无水氯化铝中。搅拌混合物（电机）并在冰浴中冷却，同时滴加85.5g（0.75摩尔）二氯甲基甲醚。发生剧烈的HCl析出，反应混合物变成橙红色。加入后，将混合物在室温下搅拌15分钟，将液相倾倒入500ml冰和水中。未反应的氯化铝残留物用二氯甲烷洗涤至无色，并将洗涤液加入水中。在分离漏斗中充分摇动混合物，直到二氯甲烷层变绿。有机层用饱和碳酸钾溶液洗涤至中性，然后干燥（MgSO4）并蒸馏得到产物。蒸馏罐中的深色残留物在冷却时固化，生成3，4-二氟苯甲醛。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] S.G. Kundlikar, P.V. Randhavane, H.N. Akolkar, B.K. Karale, Synthesis of Some Fluorinated Aurones and Chromones, INDIAN JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY 27(4) (2017) 373-376.

[2] D.D.S. Thieltges, K.D. Baumgarten, C.S. Michaelis, C. Czekelius, Synthesis of B-ring-fluorinated (-)-epicatechin gallate derivatives, ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY 18(21) (2020) 4024-4028.

[3] Pamukcu, Rifat; et al. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine and [(alkylsulfonyl)benzylidene]indeneacetate combinations as antitumor agents. United States, US6232312 B1 2001-05-15.