4-三氟甲基烟酸的合成

发布日期:2023/2/8 11:42:08

背景及概述

含吡啶杂环的中间体广泛应用于合成抗生素、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等。4-三氟甲基烟酸是高效杀虫剂氟啶虫酰胺的重要中间体。氟啶虫酰胺 (开发代号 IKI-220，通用名 flonicamid，商品名 Aria、Carbine、Turbine 等) 是由日本石原产业株式会社发现，并与 FMC 公司共同开发的新烟碱类杀虫剂。其除具有触杀和胃毒作用，还具有很好的神经毒性和快速拒食作用，主要用于防治谷物、马铃薯、果树、棉花和蔬菜作物上的蚜虫，在推荐剂量下使用，对作物、人畜、环境等安全。氟啶虫酰胺工艺开发的难点在于其关键中间体 4-三氟甲基烟酸的合成。

合成

以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料，经环合、氯代、氢化还原、水解反应得到目标产物。经优化反应条件，以三氟乙酰乙酸乙酯计 4-三氟甲基烟酸的总收率达到 38.6%。该路线原料易得、收率高，适合工业化生产[1]。

图1 4-三氟甲基烟酸的合成路线图

合成实验

2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中间体1) 的合成

称取 20.0 g (0.11 mol) 三氟乙酰乙酸乙酯、20mL 乙醇、9.1 g (0.11 mol) 氰基乙酰胺于带电动搅拌器的 250 mL 四口圆底烧瓶中，加热至回流，固体逐渐溶解，并变为黄色澄清溶液，反应 6 h 后滴加溶有 6.4 g (0.11 mol) 氢氧化钾的乙醇 (20 mL)溶液，有白色固体析出，反应回流 8 h。TLC 跟踪反应进程，反应结束后常压蒸馏溶剂，冷却抽滤烘干得白色粉末状固体中间体 1 18.4 g。收率达到87%，熔点为 277～279℃。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.43 (s, 1H, ArH), 10.63(s, 1H, ArH)。

2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中间体 2)的合成

称取 18.7 g (0.10 mol) 中间体 1 溶于 56 mL二氯乙烷，加入 35.0 g (0.23 mol) 三氯氧磷，低温 (＜10℃) 下滴加 9.5 g (0.13 mol) N,N-二甲基甲酰胺，加热至回流，反应 4 h 后冷却至 70 ℃，小心加入到适量的冰水混合物中，搅拌 0.5 h，分层，水层用二氯乙烷萃取 (2×50 mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸得棕色固体中间体 2 15.9 g。熔点为 39～40℃，收率为 72%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.70 (s, 1H, ArH)。

2,6-二氯-4-三氟甲基烟酰胺 (中间体3) 的合成

将 33.0 g (0.14 mol) 中间体 2 与 2.1 g (0.02mol) 溴化钠混合于 100 mL 烧瓶中，30℃下慢慢滴加 40.6 g (0.33 mol) 80%硫酸，滴加时间 1 h。加热至 95℃，TLC 跟踪反应，12 h 反应结束，冷却至室温，缓慢倾入 100 g 冰水中，抽滤得白色固体中间体 3 29.0 g。熔点为 202～203℃，收率为 82%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 7.58 (s, 1H, ArH), 6.27 (s,1H, -CONH 2 )。

4-三氟甲基烟酰胺 (中间体 4) 的合成

称取 25.9 g (0.10 mol) 中间体 3 置于高压釜中，加入无水甲醇 200 mL、无水碳酸钠 23.3 g(0.24 mol)、5%的 Pd/C 5 g，N 2 置换 2 次，充入氢气使压力达到 4 MPa，升温至 80℃搅拌 12 h。TLC 检测至反应完全，冷却至室温，抽滤，脱干溶剂得中间体 4 15.3 g。熔点为 174～176℃，收率为 80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 8.89-8.90 (d, J＝4 Hz, 1H,ArH)，8.82 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, -CONH 2 ), 7.86 (s, 1H,-CONH 2 ), 7.81-7.82 (d, J＝4 Hz, 1H, ArH)。

4-三氟甲基烟酸的合成

称取 10.0 g (0.05 mol) 中间体 4、21.32 g(0.16 mol) 30%氢氧化钠溶液于 100 mL 的烧瓶内，加热至 100 ℃，固体溶解并变为淡黄澄清溶液，TLC 跟踪反应，4 h 后停止加热，冷却至30℃，浓盐酸调 pH=3，冷却抽滤，少量水洗涤，干燥得目标产物 9.4 g。熔点为 146～148℃，收率为 94%。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 7.83-7.89 (d, J＝30 Hz,1H, ArH), 8.99-9.00 (d, J＝5 Hz, 1H, ArH), 9.10 (s, 1H, ArH),14.08 (s, 1H, -COOH)。