6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的制备方法

背景技术

6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐是制备帕利哌酮、伊潘立酮等药物的关键中间体,其CAS号为84163-13-3。

制备

(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、盐酸羟胺和三乙胺在乙醇溶液回流,冷却、过滤得到中间体肟盐酸盐;中间体肟盐酸盐和氢氧化钠水溶液中国流环合,茎取、浓缩、过柱分离,盐酸成盐、过滤得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐。该专利使用水作为溶剂进行环合,游离的中间体肟和6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑在水中的溶解度差,造成反应不完的杂质多,需要通过过柱分离才能得到较纯的产品,不利于工业化生产。

图1 6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成反应式

本发明公开了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的制备方法,其包括下述步骤:(1)(2,4-二氟苯基)-4-哌啶基甲酮盐酸盐、碱、盐酸羟胺、醇和水混合,加热进行反应;所用的醇为正丁醇、伯丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种;(2)在反应液中加入碱,保温进行环合反应,过滤,分离有机相,有机相中加盐酸反应成盐,即得。本发明的制备方法采用一锅法合成6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑,环合反应中无需控制水分含量小于0.5%,减少了所用的试剂的种类,减少了工艺过程中的过滤、干燥、浓缩等操作步骤,简化了工艺流程,同时降低了三废的排放,提高了产率,且所得到的产品纯度高，杂质含量低[1]。

实验操作：

将6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸10g和氢氧化钾2.1g加入到含水10%正丁醇100ml溶液中搅拌,加入盐酸羟胺6.6g,升温到70~80℃,保温反应2小时,取样中控原料含量为0.03%。降沮到50℃。加入氢氧化钾12.8g,升温至50~60℃,保温反应4小时,取样中控中间体肟残留小干0.01%;降温到室温,过滤:分层,有机层滴加浓盐酸调pH=2,析晶,过滤。烘干得到产品7.5g,纯度99.6%,其中羟基杂质0.08%,中间体肟0.05%,甲氧基杂质和丁氧基杂质均未检出,含量98.7%。

参考文献

[1]WO2008/108957 A2, ;