AE-活性酯的应用及合成方法

AE-活性酯又名氨噻肟活性硫酯，疏基杂环活性酯，化学名：2-(2-氨基-4-噻唑基)2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，英文名：2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic，thiobenzothiazoleester（缩写为MAEM)，分子式：C₁₃H₁₀N₃O₂S₃，分子量：350.44，熔点：128~130℃，其外观为白色或淡黄色结晶粉末，低毒味微苦，遇明火即可燃烧，易溶于丙酮、四氢呋喃，溶于甲醇，微溶于乙腈，不溶于水。其结构式如下图。^[1]

应用

AE-活性酯是半合成头孢菌素类抗生素药物的重要侧链之一，是合成头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢匹美、头孢匹罗等第三、四代半合成头孢菌素不可缺少的中间体。这类药物具广谱抗菌活性，对肾脏基本无毒，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛应用。^[2]

AE-活性酯的合成方法

AE-活性酯的合成主要以氨噻肟酸（ATZ）与二硫化二苯并噻唑（DM）为原料通过缩合反应获得，该反应中缩合剂、溶剂和催化剂的种类对产品的含量和收率有明显的影响。目前，国内外见诸文献报道的关于AE-活性酯的合成方法主要有三苯基膦法和亚磷酸三乙酯法。^[2]

(1）三苯基膦法

三苯基膦法是AE-活性酯合成的传统工艺，即选用三苯基膦做为缩合剂，在0℃下，以二氯甲烷为溶剂进行缩合，产品经乙酸乙酯洗涤，再用四氢味喃和二氯甲烷混合溶剂精制。其合成工艺路线如下图所示：

（2）亚磷酸三乙酯法

三苯基膦法制备 AE-活性酯虽然步骤少，生产工艺成熟，但是三苯基膦价格昂贵，并且该方法会产生大量副产物三苯基氧磷和2-硫醇基苯并噻唑（M），目前这些副产物还没有较好的回收利用方法，这导致三苯基膦法合成工艺的生产成本一直很高。李爱军等在三苯基膦法工艺的基础上，采用了价格相对较低的亚磷酸三乙酯替代三苯基膦作为反应缩合剂，此法所得产品收率高，纯度好，满足生产需要，同时也降低了合成AE-活性酯的成本，所以目前常用亚磷酸三乙酯法合成AE-活性酯。该方法是以亚磷酸三乙酯为缩合剂，ATZ和DM在合适的反应溶剂、催化剂体系中进行反应结晶生成AE-活性酯，合成工艺路线如下图所示：

参考文献

[1] 刘吉. 胜AE-活性酯固液相平衡模型及结晶过程研究[D]. 北京化工大学, 2011, 1-2.

[2] 芮姣. AE-活性酯反应结晶过程研究[D]. 上海应用技术大学, 2021, 2-4.