3-氨基吡唑衍生物可作为有效的口服AXL抑制剂

2022年11月10日，丁克教授课题组在Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为Discovery of 3‑Aminopyrazole Derivatives as New Potent and Orally Bioavailable AXL Inhibitors的文章，在这篇文章中，作者等人发现了3-氨基吡唑衍生物作为新的有效的选择性AXL激酶抑制剂，并合成了3-氨基吡唑衍生物6li，化合物6li有效抑制AXL信号传导，抑制Ba/F3-TEL-AXL细胞增殖，逆转TGF-β1诱导的上皮-间质转化，并剂量依赖性地阻止癌细胞迁移和侵袭。化合物6li还在大鼠中显示出合理的药物代谢动力学性质，并且在高转移性小鼠乳腺癌4T1细胞的异种移植模型中显示出显著的体内抗肿瘤功效。总之，这项研究为进一步发现抗癌药物提供了一种具有高效性和选择性的新型AXL抑制剂。

AXL属于受体酪氨酸激酶TAM家族，与Gas6结合后会导致下游促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径的激活。Gas 6/AXL信号在各种细胞过程中起着关键作用，如细胞增殖、分化、迁移、侵袭和细胞凋亡。研究表明，AXL在各种类型的人类癌症中过度表达，异常的AXL信号促进上皮间质转化(EMT)并增加肿瘤细胞的迁移和侵袭，导致对靶向治疗和化疗的耐药性。此外，最近的研究揭示了AXL在调节肿瘤微环境和免疫反应中的重要作用。因此，AXL成为癌症治疗的一个有吸引力的分子靶点。迄今为止，还没有选择性AXL抑制剂被批准用于临床。在此，作者报道了一系列3-氨基吡唑衍生物的设计、合成和生物学评价，该系列的3-氨基吡唑衍生物是一类具有有效的、选择性和可口服的新型AXL抑制剂。

总的来说，化合物6li与AXL蛋白紧密结合，并有效抑制其激酶活性。基于细胞的分析显示，化合物6li有效抑制AXL信号传导和Ba/F3TEL-AXL细胞增殖。此外，化合物6li逆转TGF-β1诱导的EMT，并剂量依赖性地抑制癌细胞的迁移和侵袭。更重要的是，化合物6li表现出合理的PK特性，并在高转移性4T1细胞的异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤功效。综上所述，化合物6li可作为进一步药物开发的先导化合物。