8-溴喹啉的合成

背景及概述

8-溴喹啉是具有重要生理活性物质的结构片断,被广泛用于合成医药中间体,如用于合成抗癌药物加强剂,受体酪氨酸激酶抑制剂及强心剂等。尽管当前市场需求量很大,但是国内外其合成方法未见详细报道。

合成

文献[1]中简单提到利用 Skraup 反应,以邻溴苯胺，硝基苯为原料进行制备，总收率为45%，而文献中采用1.2.3.4-四氢喹啉为原料两步合成时间，反应后pH值的调节等因素进行考察，发现了该工艺的优化条件为以硝基苯为氢化剂，回流8h。反应后用50%氢氧化钠溶液将 pH 调至5~6。实验表明该工艺操作简便。重现性好，产品易分离，纯度高，总收率由 45% 提高到 54.2%。

图1 8-溴喹啉的合成反应式

实验操作：

将硫酸亚铁(8 g，0.05 mol)、丙三醇(69 mL，0.94 mol)、邻溴苯胺(40g、0.23 mol)、硝基苯(14 mL,0.14 mol)和浓硫酸(40 mL,0.73 mol)投入到圆底烧瓶中,回流8h(TLC 跟踪)。冷却后用50%氢氧化钠溶液缓慢调至pH5~6,抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤(50 mLx3)。合并滤液和洗涤液,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸除溶剂,残余物减压蒸馏,收集 160~162 ℃/19 mmHg馏分(文献l4]:b.p.162~164 ℃/22 mmHg),得淡黄色粘稠液体。

后处理方法的改进

传统的 Skraup 反应是利用水蒸气蒸馏来分离产品，耗时长.且易污染环境。经过不断试验,我们采用 50%氢氧化钠溶液来。调节反应结束后混合物的 pH 值。调节好 pH 值后，将产生的氢氧化铁沉淀抽滤除去,然后将滤液干燥、过滤之后,蒸除溶剂,残余物减压蒸馏就可得产品。但我们发现,在调节 pH 过程中,产生的氢氧化铁沉淀呈胶体状态,不易将其抽滤除去。不断探索之后,发现 pH 值调至5~6,可以避免大量胶体的产生;而且当pH=5~6时,8-溴喹啉只有极少量以盐的形式溶解于水中。因此,通过 pH 值的调节,使后处理过程易于操作,并且收率提高。结果表明，改进后的工艺简便易行,适合工业化生产。

结论

以邻溴苯胺,丙三醇,硝基苯等为原料一锅法合成8-溴喹啉,反应简单,处理方便,总收率可达 54%,有很好的应用价值。

参考文献

[1]Journal of the American Chemical Society, , vol. 131, # 2 p. 412 - 413