金雀花碱的抗癌活性和戒烟作用

金雀花碱（Cytisine，Cyt）是一种主要存在于豆科毒豆属植物种子中的喹诺里西啶生物碱。近年来金雀花碱的多种生物活性被逐渐发掘，其具有戒烟、促呼吸、镇痛、抗肿瘤等功效。在抗癌活性方面能够诱导癌细胞凋亡，已被广泛应用于抑制多种腫瘤细胞的增殖；在戒烟方面能够作为选择性局部激动剂，降低吸烟者对尼古丁的依赖，有望广泛应用于戒烟；在镇痛方面能够反射性的兴奋呼吸，已被广泛应用于临床手术对患者的麻醉作用。

1.金雀花碱的抗癌活性

许多研究表明，金雀花碱可以有效抑制多种癌细胞增殖。在体外实验中，用金雀花碱处理人乳腺癌细胞后，人乳腺癌细胞的增殖明显被抑制。在将小剂量金雀花碱作用于人肺癌细胞系A549、NCI-H23和NCI-H460时，发现三种细胞增殖明显受到抑制，展现出金雀花碱具有很强的抗增殖活性。此外，金雀花碱可使肺癌A549细胞中Bcl-2蛋白的表达量降低，Bax蛋白表达量升高，抑制原癌基因表达并促进抗癌基因表达。研究还发现，经过金雀花碱处理对裸鼠移植瘤小鼠的肿瘤生长具有很强的抑制作用，并呈现剂量依赖性，在同等浓度下，金雀花碱的抗癌效果优于5-氟尿嘧啶。金雀花碱联合异黄酮（isoflavonoids）能够通过抑制过氧化物酶体双功能酶的活性来抑制PC-3前列腺和LS174T人结肠癌细胞增殖，发挥抗癌作用。

它还可诱导癌细胞发生线粒体依赖性凋亡和激活内质网（ER）应激及调节，多条信号通路内质网应激导致的细胞凋亡是近年来新发现的一种凋亡方式。

2.金雀花碱的戒烟作用

相关研究表明，金雀花碱在机体内可以在一定程度逆转尼古丁的一些作用，为尼古丁依赖者戒断香烟提供了可能性。在治疗患者时金雀花碱可以通过刺激神经元尼古丁受体来拮抗掉吸烟时尼古丁所带来的作用，并且减轻吸烟者对尼古丁的依赖性。金雀花碱具有降低大脑刺激，增强运动能力的作用。另一方面金雀花碱可以阻断尼古丁诱导的多巴胺释放，从而降低尼古丁的自我给药点。虽然金雀花碱具有较低的血脑屏障穿透能力从而限制了它的临场应用，但最近临床分析表明，金雀花碱确实有助于戒烟，并且可能成为一种负担得起的更为廉价的治疗药物。

3.金雀花碱对皮层神经损伤的保护作用

相关研究表明，金雀花碱可以通过逆转细胞内钙离子超载，平衡Bcl-2和Bax蛋白的表达水平。其通过调控Bcl-2家族保护皮层神经元，可显著逆转N-甲基-D-天冬氨酸受体的上调但不影响受体水平表达。在最近的一项研究中，金雀花碱还表现出通过抑制T细胞活性来减轻中枢神经系统炎症的特性，这种特性与一些抗抑郁药物作用相类似。金雀花碱在研究中被证实可能是通过抑制过活化GluN2B-NMDARs来引起细胞凋亡，保护皮层神经元。

4.金雀花碱与抗癫痫药物的作用

金雀花碱在精神患者中安全性研究有限，现有数据并不能得出明确结论。比如在一些研究中称金雀花碱诱导动物强直性痉挛性惊阙，但是其对患者癫痫病程及临床结局影响并不清楚。拉科酰胺、左乙拉西坦、普瑞巴林的抗惊阙活性可能与金雀花碱的活性相关。在一些研究中，曾经测试了8种不停的抗惊阙机制作用的抗癫痫药物。研究结果表明，金雀花碱通过增加伽马氨基丁酸合成，抑制GABA降解并且不影响神经传递药物的抗惊阙活性。在现有文献中曾证实，金雀花碱与抗癫痫药物的相互作用可能只依赖于金雀花碱对levetirace-tam的保护性抗惊阙活性的影响，而并产生其他急性不良反应。金雀花碱的作用是药效学机制所引起的，与抗癫痫药物的总浓度变化无关，其所涉及的神经学领域仍有待发展。

5.展望

金雀花碱在临床医学中具有抢救休克，提升白细胞活性的作用，可以治疗和预防肝癌、乳腺癌，同时因为其价格低廉、原材料易得等特点，有望成为当今效果良好却价格高昂的戒烟药物Varenicline的替代品。近几年的研究中也可以发现，金雀花碱可通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、ER的应激机制和激活JNK、CHOP等通路来实现对肿瘤的控制。此外，其在神经领域与抗癫痫药物的结合也发挥了较好的抗癫痫作用，但具体分子机制尚不完全明晰，还需要进行更加深入的研究和探讨。