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5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐的应用

发布日期:2019/12/20 7:42:38

背景及概述[1]

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐是一种化学中间体,又叫(4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-氨基-苯基)-哌啶盐酸盐,CAS号为1380575-45-0,是制备色瑞替尼的中间体。色瑞替尼是一种口服、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,临床研究中在治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了突破性进展。2014年4月29日美国食品药品监督管理局[FDA]批准了色瑞替尼用于经Xalkori(crizotinib)治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

制备[1]

由4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶通过两步制得:

向1000L氢化反应釜中加入400.0L的甲醇,50.0kg的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶,釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次,加入5.0kg 10%的湿钯碳(干基1.5kg),釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次,保持反应压力0.5MPa,温度30℃,反应5小时。过滤反应液,催化剂暂存,可于后续批次重复套用。滤液加入至1000L氢化反应釜中,加入30.6L浓盐酸,釜内使用真空及0.5MPa氩气置换三次,加入14.5kg 10%湿铂碳(干基 5.0kg),釜内使用真空及0.5MPa氢气置换三次,保持反应压力1.2MPa,温度30℃,反应16小时。

过滤,催化剂暂存,可于后续批次重复套用。滤液在50℃以下,减压浓缩至100L。加入 150.0L异丙醇,在50℃以下,减压浓缩至100L。再次加入150.0L异丙醇,在50℃以下,减压浓缩至约100L。加入100L异丙醇,30℃搅拌3小时,降温至0℃,搅拌2小时,过滤,异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥12小时,得到55.0kg类白色固体(二盐酸盐)。收率:93%,纯度99.7%。经检测,产品确证为2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺盐酸盐。

应用[1]

用于制备色瑞替尼,如下图所示:

步:5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的制备

向500L搪瓷反应釜中加入80.6kg的异丙醇、12.4kg5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐和14.7kg 2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺,加热至回流,反应24小时。反应液降温至10℃,搅拌3 小时,过滤。将过滤所得湿品加入搪瓷反应釜中,加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水, 回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃,滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至20℃,搅 拌2小时,过滤。

将过滤所得湿品再次加入搪瓷反应釜中,加入99.2kg的异丙醇和13.0kg的纯化水,回流搅拌至固体溶清。控制温度不低于85℃,滴加入99.2kg的异丙醇。缓慢降温至 20℃,搅拌2小时,过滤,异丙醇淋洗。将过滤所得湿品于55℃真空干燥16小时,得到16.4kg 黄色固体(色瑞替尼二盐酸盐),收率67%,纯度99.9%。产品经检测确证为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐。m/z(+ESI)=558.0[M+H]+,279.7[M/2+H]+

第二步:5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼的制备)

向500L搪瓷反应釜中加入16.4kg上一步所得的化合物和167.0kg的纯化水,室温下搅拌至溶清。再加入196.8kg无水乙醇。氮气保护下,反应加热至50℃。将事先配好的 2.3kg氢氧化钠和83.6kg纯化水的水溶液滴加至反应液中。滴完,反应液缓慢降温至20℃, 搅拌2小时。过滤,用事先配好的13.0kg无水乙醇和18.0kg纯化水的混合溶液淋洗湿品。将过滤所得湿品于50~55℃真空干燥16小时,出烘得13.0kg类白色固体成品色瑞替尼。收率 90%,纯度99.8%。

主要参考资料

[1] CN201510897647.3 色瑞替尼及其中间体的制备方法

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