色瑞替尼中间体——5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐

概述

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐（5-Methyl-2-(1-Methylethoxy)-4- (4-piperidinyl)- BenzenaMine hydrochloride (1:2)）又名5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐，化学式为C₁₅H₂₅ClN₂O，分子量为284.83，是抗癌药物色瑞替尼的重要中间体，常温常压下表现为类白色固体粉末。

制备方法

5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐的制备方法主要包括以下步骤：

（1）以1-氯-5-氟-2-甲基-4-硝基苯为起始原料进行亲核取代反应，偶联反应和还原反应，得到1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶；

（2）1-苄基-4-(5-异丙基氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶再进行还原反应得到5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐。

该制备方法无需使用金属铂、铑等催化剂，反应工艺简便，收率高，避免了现有工艺的高压反应条件，提高了安全性，并缩短了反应时间，适合放量生产[1]。

应用

色瑞替尼是ALK抑制剂（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日经 美国FDA批准上市，用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤 激酶阳性（ALK+)转移性非小细胞肺癌（NSCLC)患者的治疗。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治疗的NSCLC患者中，无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，色瑞替尼均高度有效[2]。本篇介绍的化合物5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐与2,5-二氯-N-[2-( 异丙基磺酰基)-苯基]嘧啶-4-胺经亲核取代过程，再经氢氧化钠游离即可得到色瑞替尼[3]。

除此之外，在嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的制备过程中，相应的制备原料为2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺和5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-哌啶)-苯胺二盐酸盐。

参考文献

[1]董岩岩.一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法:CN201611183726.9[P].CN201611183726.9.

[2]余利兵,郭茂君,杨勤刚,等.一种色瑞替尼晶型及其制备方法:CN201410675278.9[P].CN105601614A.

[3]聂鑫,蔡建光,翟宁,等.色瑞替尼的合成优化[J].中国医药工业杂志, 2017, 48(12):5.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2017.12.006.

[4]B·宫,冯丽丽,P·H·卡平斯基,等.制备嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的方法:CN202210792464.5[P].CN202210792464.5.