补骨脂异黄酮的医药用途

背景及概述^[3]

补骨脂异黄酮又名补骨脂宁。补骨脂始载于《雷公炮炙论》，为豆科植物补骨脂的果实，性温，味辛，具补肾助阳之功效。补骨脂性辛、苦、温，归肾、脾经。有温肾助阳，纳气平喘，温肾止泻之功效。现代药理学研究表明补骨脂具有非常高的药用价值，具有扩张血管、增加心肌收缩力、抗菌、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用。补骨脂化学成分复杂，到目前为止国内外共从中分离出香豆素、黄酮、异黄酮、查耳酮和萜酚类等化合物四十余种。补骨脂异黄酮为补骨脂有效成分之一。

药理研究^[1-2]

古方记载补骨脂有补肾壮阳之功效，目前研究结果发现，其具有扩张血管、 增加心肌收缩力，抗菌、抗肿瘤、抗衰老，雌激素样作用等生物活性。肖韩艳等人采用补骨脂异黄酮作用于AD干细胞模型以观察其增殖情况，实验结果表明， 在 12、24、48、72 h 及7 d 时，实验组细胞的吸光度均明显高于AD模型组，AD 模型组、拮抗剂组、实验组细胞的吸光度均明显低于空白对照组，差异均有统计学意义(P＜0. 05)；在 48、72 h 及7 d时，拮抗剂组细胞的吸光度明显低于实验组，差异有统计学意义( P＜0. 05)。

说明补骨脂异黄酮对 Aβ 损伤神经细胞增殖有保护作用，此作用大部分可被雌激素受体拮抗剂阻断，提示补骨脂异黄酮的保护作用主要是由雌激素受体依赖性途径介导的，受体依赖性途径指雌激素或调节剂进入细胞核与雌激素受体反应元件共同调控效应基因的表达，同时配体受体复合物能与其他信号通路产生交叉反应，对细胞凋亡增殖等生理活动产生影响。补骨脂异黄酮的机制可能是降低核因子-κB及其在靶基因的表达，下调多种酶的基因表达，上调创伤后抗调亡蛋白细胞外信号调节激酶的表达水平。

补骨脂异黄酮可以下调 Aβ诱导的神经干细胞凋亡，且雌激素受体拮抗剂可阻断其对神经干细胞凋亡的保护作用，而补骨脂异黄酮保护作用的作用位点在雌激素受体。补骨脂异黄酮的机制可能是与雌激素受体结合后诱导的 Bcl-2蛋白上调，在线粒体凋亡中抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-W 起到抑制因子的作用， 阻止细胞色素 C 的释放，调控凋亡下游通路从而阻断线粒体凋亡通路发挥神经保护作用。

刘国良等人的研究发现补骨脂异黄酮预处理成纤维细胞具有显著保护由过氧化氢引起的细胞损伤(P<0.05)。36μg/m L补骨脂异黄酮处理细胞12 h后细胞总抗氧化能力显著增加(P<0.05)。此外，补骨脂异黄酮预处理人类成纤维细胞可显著抑制脂多糖(LPS)诱发的COX-2 mRNA的表达(P<0.01)。成纤维治疗组和对照组之间细胞增殖和胶原合成没有明显的差异(P>0.05)。因此补骨脂异黄酮通过其抗氧化和抗炎作用可能是一种有效的皮肤创伤治疗剂。

医药用途^[3-5]

CN201710046042.2公开了补骨脂宁用于制备的组合物，用于制备防治高脂血症、防治高血糖、或非酒精性脂肪肝、2型糖尿病的组合物，补骨脂宁用量范围是15mg/kg-30mg/kg。本发明公开了补骨脂宁用于制备的组合物，组合物制成：药物、保健品、或功能性食品,赋形剂或载体为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体，如稀释剂，崩解剂，润滑剂等。本发明公开了用于防治高脂血症的补骨脂宁，补骨脂宁的用量范围是15mg/kg- 30mg/kg；本发明公开了用于防治高血糖的补骨脂宁，补骨脂宁的用量范围是15mg/kg- 30mg/kg；本发明公开了用于防治2型糖尿病的补骨脂宁，补骨脂宁的用量范围是15mg/kg- 30mg/kg；本发明公开了用于防治非酒精性脂肪肝的补骨脂宁,补骨脂宁的用量范围是 15mg/kg-30mg/kg。

CN201711170289.1公开了补骨脂宁在制备抗动脉粥样硬化药物中的作用。按药剂学方法，将补骨脂宁制备成多个临床药物剂型用于抗动脉粥样硬化，包括口服给予剂型。所指的口服制剂选自片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液体制剂中的任 意一种。本发明的抗动脉粥样硬化药物的辅料是指溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等常规赋形剂。本发明抗动脉粥样硬化药物的其他配伍用药物，指的是有效剂量的补骨脂宁为一定的药物原料，配伍其他允许合用的中药或化学药品。

CN201810352212.4公开了补骨脂宁可以与HSP90AB1相互结合(结合能力为阳性化合物17-AAG 的10倍)并抑制HSP90AB1下游蛋白的表达，这表明补骨脂宁为HSP90AB1的有效抑制剂。热休克蛋白90(heat shockprotein，Hsp90)是ATP依赖的高度保守的分子伴侣，其可利用ATP水解产生的能量参与蛋白质的正确折叠，稳定蛋白质结构，参与细胞信号转导激 素应答及转录调控等反应以及肿瘤凋亡、增殖相关通路的调节。

主要参考资料

[1]肖韩艳,付东莹,袁春华,冯莹,徐甜颖,李岩.补骨脂异黄酮对β-淀粉样肽_(25-35)损伤的神经干细胞存活及调亡的影响[J].中国医院用药评价与分析,2016,16(12):1613-1615.

[2]刘国良,李建民,姚远,张宁,姜颖,张明磊,牛春颖,于英君.补骨脂异黄酮对人类皮肤成纤维细胞体外创伤模型愈合的影响[J].中医药学报,2016,44(02):37-40.

[3] CN201710046042.2 补骨脂宁的医药用途

[4] CN201711170289.1 补骨脂宁用于制备治疗动脉粥样硬化的药物的用途

[5] CN201810352212.4 补骨脂宁用作HSP90AB1抑制剂的医药用途