尼拉帕尼的理化性质和用途

尼拉帕尼，英文名为Niraparib，常温常压下是浅黄色固体。尼拉帕尼是一种药物分子，可用作聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能够抑制DNA修复，主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。

溶解性

尼拉帕尼能溶解于强极性的有机溶剂例如乙酸乙酯，二甲基亚砜以及醇类溶剂等，但是在低极性和非极性溶剂中溶解性差并且不溶于水。

应用转化

尼拉帕尼是一种用于治疗成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。在有机合成转化中，其分子结构中的二级胺结构具有一定的碱性，能和酸性化合物结合成盐。

图1 尼拉帕尼的应用转化

往一个干燥的反应烧瓶中，于25度下往尼拉帕尼化合物（19.9克，41.8毫摩尔）的邻二甲苯（40毫升）溶液中加入甲基磺酸（60毫升，924毫摩尔），然后慢慢地搅拌反应混合物并且观察反应的脱气情况和5分钟内从25度到42度的放热情况。将双相混合物加热至40度，并搅拌反应2.5个小时。然后将混合物冷却至20度以下，并且在30分钟内向该混合物中加入水（140毫升），加水的过程要保持反应混合物的温度保持在25度以下。分离有机层和水层，用甲苯（20毫升）萃取水层并过滤。在一个干燥的反应烧瓶中准备对甲苯磺酸一水合物（11.8克，61.9毫摩尔）的水（23.5毫升）溶液，在20度下将该反应混合物慢慢地加入甲苯磺酸的水溶液里，然后将尼拉帕利布对甲苯磺酸盐的种子晶体引入该混合物中，使所得浆液搅拌过夜，然后通过过滤分离出固体，用水（3 x 100 mL）清洗固体，在25度下，在氮气吹干固体然后将残余物干燥24小时即可得到目标产物。[1]

医药用途

尼拉帕利是高效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，IC50 分别为 3.8 nM 和 2.1 nM，适用于成人复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗，这些患者对基于铂的化疗完全或部分有反应。

体外研究

在全细胞试验中，尼拉帕利抑制PARP活性，EC50 = 4nM，EC90 = 45nM。 MK-4827用突变体BRCA-1和BRCA-2抑制癌细胞的增殖，CC50在10-100nM范围内。 MK-4827显示出优异的PARP1和2抑制，IC50分别为3.8和2.1nM，并且在全细胞试验中[1]。为了验证尼拉帕利抑制这些细胞系中的PARP，用1μMMK-4827处理A549和H1299细胞不同时间并使用化学发光测定法测量PARP酶活性。结果显示，尼拉帕利在处理后15分钟内抑制PARP，在1小时时A549细胞抑制约85％，H1299细胞在1小时抑制约55％。[2]

体内研究

尼拉帕利具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中显示出作为单一药剂的功效。 尼拉帕利在体内具有良好的耐受性，并且在BRCA-1缺陷型癌症的异种移植模型中显示出作为单一药剂的功效。 尼拉帕利的特点是大鼠的药代动力学可接受，血浆清除率为28（mL / min）/ kg，分布容积非常高（Vdss = 6.9 L / kg），终末半衰期长（t1 / 2 = 3.4 h），和优异的生物利用度，F = 65％[1]。在两种情况下，尼拉帕利均可增强p53突变Calu-6肿瘤的放射反应，每天两次给药的单剂量50 mg / kg比25 mg / kg更有效。[3]

储存条件

尼拉帕尼化学性质较为稳定，正常情况下不会分解，分子结构中含有吲唑基团具有一定的碱性可以和挥发性酸结合变成相应的盐，此外由于尼拉帕尼本身是一种药物分子，为防止其分解或者变质，一般将尼拉帕尼避开酸性挥发物密封保存在阴凉且干燥的环境中。

参考文献

[1] Pei, Jiang IP.com Journal, 18(1B), 1-7; 2018

[2] Bridges KA, et al. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.

[3] Wang L, et al. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.