盐酸赛洛唑啉的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸赛洛唑啉具有直接激动鼻黏膜血管α1-肾上腺素能受体而引起血管收缩的作用，从而减少血流量，减轻炎症所致的充血和水肿，临床上用以减轻急、慢性鼻炎、鼻窦炎、过敏 性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞症状，具有起速快、作用持久、副作用小等特点。合成路线是：1，3-二甲基-5-叔丁基苯为起始原料，在催化剂存在下，与氯甲基化试剂反应得2，6—二甲基—4—叔丁基—1—氯甲基苯；用氰化钠进行氰化反应得2，6—二甲基—4—叔丁基—1—苯乙腈然后与乙二胺对甲苯磺酸盐环合得对甲苯磺酸赛 洛唑啉（11）；将赛洛唑啉用碱游离后与氯化氢成盐得盐酸赛洛唑啉。这条工艺路线不足之处在于：叔丁基间二甲苯市场价格较高；氯甲醚毒性较大，沸点低并且市场价格较高；二硫化碳等高毒性溶剂，并且沸点低，反应可操作性差。另一个合成路线是：以2，6-二甲基-4-叔丁基苯胺盐酸盐为起始原料与亚硝酸钠、硫酸铜、多聚甲醛反应生成2，6-二甲基4-叔丁基苯甲醛，还原成醇后，再经氯甲基化、氢化、氨基酯化、 环合、成盐生成盐酸赛洛唑啉。合成路线步骤长，后处理复杂；经分析比较，该合成方法中的重氮化反应，一般收率不高；而使用氯化亚砜对环境有很大的污染；难以放大生产，所得的产品杂质多，产品纯度。总之该合成方法工艺路线长，后处理繁琐，成品收率低、生产成本高，难以实现工业化大生产。

用法用量^[3]

滴鼻液：10ml：5mg；10ml：10mg。喷雾剂：10ml：5mg；10ml：10mg。

1. 滴鼻：成人滴用0.1%溶液，一次2～3滴，一日2次；6～12岁儿童滴用0.05%溶液，一次2～3滴，一日2次。

2. 喷鼻：成人一次一侧2～3喷，早晨和睡前各1次。

连续使用不得超过7日。长期大量使用疗程之间应有间隔。

药理作用^[3]

盐酸赛洛唑啉为咪唑啉类衍生物，属于肾上腺素受体激动药，对α受体有特殊的兴奋作用。本品直接作用于鼻黏膜小血管上的α受体，产生血管收缩作用，从而减少血流量，减轻炎症所致的鼻黏膜充血和水肿。

适应症^[3]

用于减轻急、慢性鼻炎鼻窦炎、过敏性鼻炎、肥厚性鼻炎等疾病引起的鼻塞症状。

不良反应^[3]

1、用药过频易致反跳性鼻充血，久用可致药物性鼻炎。

2、少数人有轻微烧灼感、针刺感、鼻黏膜干燥以及头痛、头晕、心率加快等反应。

3、余其他同类药物相似、极罕见全身过敏反应，如呼吸困难，血管神经性水肿，轻微或暂时视觉障碍。

禁忌^[3]

1. 萎缩性鼻炎及鼻腔干燥者禁用。

2. 2岁以下小儿禁用。

3. 正在接受单胺氧化酶抑制剂(如异卡波肼、苯乙肼、异烟肼等)或三环类抗抑郁药治疗的患者禁用。

4. 对本药过敏者禁用。

药物相互作用^[3]

避免与单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂或其他收缩血管类滴鼻剂同时应用。

注意事项^[4]

1、本品2分钟内缓解鼻塞，药效持续长达12小时，请不要超过推荐剂量使用，尤其是老人。

2、严格按推荐用量使用，连续使用不得超过7天，如需继续使用，应咨询医师。

3、儿童不推荐使用本品，请使用0.05%浓度的盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂。

4、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

5、本品性状发生改变时禁止使用。

6、请将本品放在儿童不能接触的地方。

7、如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。

8、哺乳期妇女使用本品前请咨询医生。

9、对肾上腺素类反映强烈的患者，若出现失眠、头晕、震颤、心律不齐或血压升高等症状时请慎用。

制备^[1]

一种盐酸赛洛唑啉的合成方法，包括如下步骤：

1）1，3-二甲基-5-叔丁基苯（9）的制备

将162g浓硫酸与150g间二甲苯加入到三口反应瓶中，在-2℃冷却下加入30g叔丁醇与112g间二甲苯的混合液，搅拌5h，倾入冰水中，分出油层，水层用间二甲苯萃取，合并有机层，经水洗干燥后，减压蒸馏，收集98-120℃，2.7kPa条件下的馏分，得1，3-二甲基-5- 叔丁基苯45.9g收率70%，气相色谱测定其质量分数不低于98%。

2）2，6－二甲基-4-叔丁基苄基氯（5）的制备

将56g1，3-二甲基-5-叔丁基苯、51.8g三氯化磷、45ml盐酸、39.2g质量浓度为36% 甲醛水溶液加入到反应器内，于100℃保温回流6h，静置，分取油层，水层用乙醚萃取；合并有机层，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后，减压蒸馏，收集 123～127℃/8mm Hg馏分，得2，6-二甲基-4-叔丁基苄基氯43.65g，收率72%，气相色谱测定其质量分数不低于98%。

3）2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈（6）的制备

将30.5克氰化钠和175g乙醇加入三口烧瓶中，加热使其溶解，搅拌下滴加98克2，6-二甲基-4-叔丁基苄基氯，滴毕室温搅拌1h，回流保温2.5h，降至室温后抽滤去除固体盐， 用少量乙醇洗。滤液合并，减压浓缩，所得油状物用40毫升乙醇溶解，冷却至5℃结晶，固体过滤干燥后得2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈75.6g，收率79%。

4）(4-叔丁基-2，6-二甲基苄基)-2-咪唑啉（11）(赛洛唑啉)的制备

将59.5g2，6-二甲基-4-叔丁基-1-苯乙腈与60.5g乙二胺对甲苯磺酸盐加入到250mL三口烧瓶中，加热至220℃，保温搅拌2.5h，反应毕，将物料倒入另一个三口烧瓶中，加入相当于物料5体积倍的水，加热到60℃，搅拌1.5h，过滤，不溶物继续加相当于物料5体积倍的水加热到60℃，搅拌1.5h，过滤，不溶物继续加相当于物料5体积倍的水加热到60℃，搅拌 1.5h，合并滤液，用质量浓度为10%的NaOH水溶液调节滤液的pH为10，析出白色固体，过滤，用乙醇精制，得（4-叔丁基-2，6-二甲基苄基)-2-咪唑啉47g，mp132～133℃，收率65%。     

5）盐酸赛洛唑啉粗品（1）的制备

将51g赛洛唑啉加到三口烧瓶中，加入1000mL无水乙醇溶解后，滴加35ml浓盐酸， 搅拌0.5h，冷冻析晶，滤过得52g盐酸赛洛唑啉粗品，mp121～125℃，收率89%。

6）盐酸赛洛唑啉粗品的精制

将52g盐酸赛洛唑啉粗品溶于500mL无水乙醇中，加适量活性炭，回流0.5h，趁热滤过。滤液浓缩至一半体积，加无水乙醚至溶液变混浊，放置析出白色固体，冷冻析晶，滤过，得精制的盐酸赛洛唑啉47g，mp122～123℃，收率90%。

主要参考资料

[1] CN201310293917.0 盐酸赛洛唑啉的合成方法

[2] 盐酸赛洛唑啉联合鼻用糖皮质激素对变应性鼻炎模型大鼠鼻黏膜组织中ICAM-1、IL-12表达的影响

[3] 新编临床药物

[4] 盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂