(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的制备

背景及概述

哌嗪及其类似物在有机合成特别是药物合成中得到了广泛的应用，它们既可以作为主体结构或取代基使药物分子获得理想的药理活性或药物动力学活性，也可以作为双向连接试剂把两个药物拼合起来。同时，由于取代基的引入，使哌嗪基团增添了手性因素，这样一对对映异构体的活性可能产生差异甚至是显著差异，例如，帕德沙星就是以(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪为关键合成中间体制备的。所以合成各种带取代基的哌嗪尤其是带手性取代基的哌嗪及其合成等价物变得特别重要。为了总结该领域中已经取得的成绩，本文介绍了具有代表性的手性(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的制备。

制备

以(S)-2-甲基哌嗪为原料，在Et 3 N/MeOH 条件下与二碳酸二叔丁酯反应进行 Boc 保护，制备目标化合物(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪[1]。(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪制备反应式如下图：

图1 (S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的合成反应式

实验操作：

方法一、

带有搅拌装置的三口烧瓶中加入(S)-2-甲基哌嗪和由碳酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲溶液200 mL，冰浴，滴液漏斗滴加二碳酸二叔丁酯。并于30℃水浴中搅拌反应22 小时。反应物用乙醚(100 mL×2)萃取除去未反应的二碳酸叔丁酯，得到的水相用3mol／L盐酸水溶液调节pH值2-3，后用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发仪除去溶剂，得到(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪。

方法二、

在 100mL 单口反应瓶中，将(S)-2-甲基哌嗪(2. 15 g，10 mmol)溶于 30mL 甲醇，缓慢加入三乙胺(3. 5 mL，25 mmol) 和二碳酸二叔丁酯 (4. 6mL，20mmol)后，加热升温至 40 ℃，搅拌反应 5 小时。减压浓缩除去剩余甲醇，用乙酸乙酯萃取反应液，有机相用蒸馏水洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得粗品(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪，经柱层析纯化得(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪。

参考文献

[1]US2008/76758 A1, ;