(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪的两种制备方法报道

背景及概述^[1]

(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪是一种有机中间体，可由(S)-2-甲基哌嗪与Boc₂O通过一步反应制备得到。

制备^[1-2]

报道一、

将水(500g，5w/w％)加入反应瓶中。在搅拌中将(S)-2-甲基哌嗪(100g，998.4mmol，1当量)加入反应瓶中。在搅拌中将HCl(36％水溶液，102.1g，1008mmol，1.01当量)和甲醇(200g)加入反应瓶中。在15-25℃将Boc2O(222g，1008mmol，1.01当量)在甲醇(200g)中的溶液逐滴加入反应瓶中，然后在20-30℃搅拌18小时。将烧瓶内容物在40-50℃真空蒸发至干，形成残留物。将水(500g)加入残留物中，并且将混合物搅拌1小时。将混合物过滤，并且将收集的固体用水(50g)洗涤。将水性滤液用乙酸乙酯(500mL)萃取。将萃取的水相用30％NaOH调节至pH超过12，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。将有机相用盐水(500g)洗涤两次，然后用无水Na2SO4干燥。将干燥的混合物过滤，并且将收集的固体用乙酸乙酯(100mL)冲洗。将滤液在50-60℃真空浓缩至干，并且进一步在65-75℃在高真空(5mm Hg)浓缩3小时，得到(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪。纯度为97.7面积％，含量测定为95.9％，并且产率为76.4％。

报道二、

向2-甲基哌嗪(10g，100mmol，1当量)的乙醇(200mL)搅拌溶液中加入DIPEA(43.5mL，250mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。在0℃下，向其加入Boc酸酐(21.8mL，100mmol，1当量)，将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程，表明形成非极性斑点。将反应混合物浓缩并溶于DCM(200mL)，然后用水(2×80mL)洗涤，接着用盐水溶液洗涤。合并的有机层用NaSO干燥，减压浓缩，以得到粗品(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(20g，粗产率100％)，为黄色液体。TLC：MeOH：DCM(0.5：9.5)；R＝0.3。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780076739.2 制备BTK抑制剂的方法

[2] From PCT Int. Appl., 2017147700, 08 Sep 2017