苄氧基胺盐酸盐的合成

背景及概述

苄氧基胺盐酸盐是一种用途广泛但价格昂贵的药物中间体，主要用于有机大分子羧酸转化成羟肟酸的反应，可避免羧酸在反应中的复杂性。已报道的合成苄氧基胺盐酸盐的方法主要有直接缩合法和间接缩合法。直接缩合法是对苄醇的亲电氨化，该法收率极低，不适用于工业化生产。间接缩合法，即保护氮原子并在氧上进行苄基化反应。目前该法可用于工业化生产，但合成的物质纯度达不到要求，而且存在原料浪费和安全隐患等问题。因此寻找廉价的原料和更佳的工艺条件成为合成的关键。

聚乙烯醇醇解液是生产聚乙烯醇产生的废液经共沸精馏后所得的混合溶液，工业上多将这种副产的醋酸甲酯混合物进行水解制醋酸和甲醇并加以回收套用。这种回收方法工艺路线长、能耗巨大，特别是随着羰基化生产醋酸甲酯的工业化，使其成本大大降低，对醋酸甲酯仍采用水解的方法就显得很不经济［1］。如果将聚乙烯醇醇解液直接用作原料投入生产，将产生很大的经济效益。

合成

本文首次采用聚乙烯醇醇解液(Ⅰ)，盐酸羟胺(2)和氯化苄(4)为原料，经酰胺化、醚化和水解反应合成了 1·HCl(Scheme 1)，纯度 99.3%，总收率 90.2%，其结构经 IＲ 确证。分别采用 L 9(33 )和 L 9 (43)正交实验对酰胺化反应和醚化反应条件进行优化。同时回收了甲醇。苄氧基胺盐酸盐的合成反应式如下图：

图1 苄氧基胺盐酸盐的合成反应式

实验操作：

(1) 乙酰氧肟酸(3)的合成

在四口瓶中依次加入 2 4.89 g(70 mmol)，蒸馏水 1 mL，15 mol·L－1 NaOH 溶液 4. 67 mL(70mmol)及9.8 mL［2． 03 mol(以Ⅰ的质量除以乙酸甲酯和甲醇的平均分子量)，下同］，搅拌下于30 ℃ 反应 1 h。加入 15 mol·L－1NaOH 溶液4.67 mL(70 mmol)，于 40 ℃反应 3 h。冷却至室温，滴加 20%HCl 至 pH 5，减压蒸馏，残余物用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得白色固体 3 5. 01 g，收率 95.3%，纯度 98.1%［检测条件:C-18 反相柱(250 mm ×4.6 mm)，柱温25 ℃，检测波长 λ =209 nm，流动相:A = V(甲醇) ∶ V(25 mmol·L－1磷酸二氢钾溶液) = 1 ∶ 1，流速 1.0 M·min－1 ］，m. p. 85.7 ℃ ～ 90.4 ℃; IＲ ν: 3205，3160，2 805，1647，1456，1082，990，753 cm－1 。同时，将减压蒸馏所得的液体进行分馏，从混合液中分离出甲醇溶液。

(2) 苄氧胺乙酰羟胺(5)的合成

在四口瓶中依次加入35.25g(70 mmol)，12 mol·L－1 KOH 溶液 5.84 mL(70 mmol)，搅拌下于 40 ℃反应 1 h;于 50 ℃反应 1 h。减压蒸馏至干，加入 DMF 30 mL，搅拌下滴加 4 8.46 mL(73.5 mmol)，滴毕，于 90 ℃ 反应 5 h。抽滤，滤饼干燥得盐 4.8 g，采用盐实际重量除以盐理论生成量的方法计算 5 的收率为 92%;滤液(L)用于下步反应。

(3) 1·HCl 的合成

在 L 中加入浓盐酸 70 mL，搅拌下于 60 ℃回流反应 3 h。冷却至室温，过滤，得滤饼 S 1 。滤液减压蒸馏，冷却析晶，过滤，得滤饼 S 2 。合并 S 1 和S 2 ，依次用少量无水乙醇和乙酸乙酯洗涤，干燥得固体 S3 10.75 g，收率 96.5%。将 S 3加入 10%NaOH 溶液 20 mL 中 (pH 9 ～10)，用干燥氯仿萃取;合并萃取液，通入干燥氯化氢气体得白色沉淀，过滤，滤饼干燥得白色固体 1·HCl 10． 04g，收率 90.2%，纯度 99.3% (检测条件检测波长 λ =211 nm，流动相:A =1. 5 ∶ 1.0，其余测试条件同上)，m. p. 228 ℃ ～ 231 ℃; IＲ ν: 3405，3004，2794，2658，1983，1600，1509，1446，1400，1172，1008，744，680 cm－1 。

参考文献

[1]Uhlmann, Peter; Felding, Jakob; Vedso, Per; Begtrup, Mikael Journal of Organic Chemistry,