苄氧基胺盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

苄氧胺不稳定，但它可以以盐酸盐形式稳定存在，苄氧胺盐酸盐合成早期备受关注的原因是它能有效地治疗肺结核病，5％mg的苄氧胺或10％苄氧胺溶于牛血清中都能有效治疗肺结核，同时它又可降低血液中胆固醇含量。

制备^[1-3]

报道一、

在装有恒压漏斗、搅拌装置的500mL三口烧瓶中加入47.5g(0.55mol)丁酮肟，待温度升至30℃时，再用两边恒压漏斗同时缓慢滴加63.3g(0.5mol)氯苄和滴加128.8g(0.55mol)甲醇钾甲醇溶液(30％浓度)，约1h滴加完毕，30℃条件下搅拌反应6h，色谱检测分析反应体系，直到没有氯苄峰出现，记为产物1。将产物1进行固液分离后，取液相加入20％稀盐酸进行水解精馏，滴加稀盐酸的同时经蒸馏分离出丁酮和甲醇，记为产物2。将产物2进行浓缩，分离出苄氧胺盐酸盐；最后烘干得到纯的苄氧胺盐酸盐，转化率99.1％，收率90.1％，产品纯度98.2％。

报道二、

称取NaH（2.95g，73.8mmol），氮气保护，加入DMF（90ml），冰水冷却，0℃下滴加丙酮肟（3.6g，49.3mmol）的MDF（20ml）溶液；滴加完毕在0℃继续反应0.5h，开始滴加苄溴BnBr（5.6ml，46.5mmol），加完之后继续反应0.5h；加入饱和NH₄Cl淬灭反应，加入水（500ml）；

然后升温到60℃，缓慢滴加30%NaOH水溶液，随时取样，GC检测苄溴峰消失后，停止滴加30%NaOH水溶液；

降至室温后，用乙醚（3×20ml）萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，抽干溶剂得到苄氧胺丙酮肟粗品；

向装有苄氧胺丙酮肟粗品（8g,49mmol）的单颈瓶中加入12M的HCl（10mL），油浴升温至60℃，过滤得到微粉色固体；固体用石油醚洗，再经甲醇/二氯甲烷重结晶、烘箱烘干获得的苄氧胺盐酸盐。

报道三、

步骤1合成游离的羟胺

称取羟胺盐酸盐(403mg，5.8mmol)，加入乙醇1.3mL并在室温下搅拌完全溶解羟胺盐酸盐。分批慢慢加入氢氧化钠(725mg，18.1mmol)的水溶液(0.3mL)，控制反应温度在25～40℃，碱加完之后将反应体系自然搅拌冷却到室温反应0.5h。不分离直接进行下一步反应。

步骤2合成羟胺丙酮肟

用滴液漏斗滴加入丙酮(0.3mL)，加丙酮时剧烈放热，冰浴冷却，同时通过控制丙酮滴加速度控制反应温度在0～60℃。反应平稳后室温反应15h。用乙醚萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，在水泵上抽干溶剂，再在油泵上浓缩，得到无色固体羟胺丙酮肟210mg，两步产率98％，无需纯化直接用于下一步反应。产物mp59～61℃，MS(ESI，m/z)：74(M+H+，100)。

步骤3合成苄氧胺丙酮肟

称取NaH(2.76g，69mmol)，氮气氛下，用干燥的四氢呋喃洗去钠氢表面的矿物油，洗完加入DMF(90mL)，用冰水浴冷却，在0℃下滴加羟胺丙酮肟(3.6g，49.3mmol)的DMF(20ml)溶液，滴加完毕后在0℃继续反应0.5h，至没有明显冒泡。滴加苄溴BnBr(5.4ml，44.8mmol)，加完之后继续在室温反应0.5h。加入饱和NH4Cl淬灭反应，加入水(500mL)，用(3×20mL)乙醚萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，在水泵上抽干溶剂，再在油泵上抽干，不分离直接进行下一步反应或经柱层析分离(EtOAc∶PE＝1∶150)，得苄氧胺丙酮肟(无色液体)7.65g，产率86％。MS(ESI，m/z)：164(M+H+，100)，IR(film)υmax：3032，2918，1454，1367，1070，1025，880，698cm-1.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.88(m，6H，(CH3)2C)，5.08(s，2H，CH2Ph)，7.30-7.40(m，5H，Ar)ppm。

步骤4合成苄氧胺盐酸盐

在冰浴条件下，直接滴加12M的HCl(10mL)到装有苄氧胺丙酮肟(8g，49mmol)的单颈瓶中，加完后用油浴加热升温至60℃反应2h，瓶中有大量固体生成，减压浓缩，除去过量的酸，得到微粉色的固体。用石油醚洗，得到粗产物白色固体7.4g，产率96％，粗产物在甲醇/二氯甲烷中重结晶，得到亮白色片状固体6.4g，产率80％。mp234-237℃(甲醇/二氯甲烷)。核磁共振谱使用Varianunity+500型核磁共振波谱仪，1HNMR(500MHz，DMSO-6d)δ：5.08(s，2H)，7.42(s，5H)，11.26(broads，3H)ppm。

参考文献

[1][中国发明]CN201910351102.0一种苄氧胺盐酸盐的制备方法

[2][中国发明]CN201210013648.3一种制备苄氧胺盐酸盐的方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN03157827.6一种合成苄氧胺盐酸盐的方法