5-溴乙酰水杨酰胺的制备

背景及概述^[1][2]

5-溴乙酰基水杨酰胺是一种非常重要的医药与农药中间体。作为药物中间体，用于合成治疗过敏性、病态性药物，如哮喘、过敏性鼻炎、结核膜、荨麻疹、湿疹、高血压等。5-溴乙酰基水杨酰胺传统的合成路线为；溴乙酰氯与水杨酰胺经付-克酰基化反应制得2，收率42%。但溴乙酰氯性质活泼，质量不稳定，反应收率低，设备易腐蚀，“三废”污染严重等缺陷。

5-溴乙酰水杨酰胺的合成方法主要有两条：(1)、傅-克反应法。是其最老的合成方法，水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与溴乙酰氯发生反应生成目标产品：但是，溴乙酰氯性质活泼，质量不稳定，导致目标产品反应收率太低，一般只有42％左右，且该工艺存在易造成设备腐蚀，“三废”污染严重等缺陷，很快便被淘汰。(2)、溴化法。

水杨酰胺在三氯化铝催化作用下与乙酰氯反应生成5-乙酰水杨酰胺，再与溴素发生溴化反应得目标产品：该工艺具有收率高、污染小的特点，是目前最常用的工艺。但是，该工艺还存诸如反应 条件苛刻、产物杂质难以分离等难点。

应用^[1][2]

5-溴乙酰水杨酰胺为制造心血管药物盐酸拉贝洛尔(柳胺苄心定)的重要中间体，其也可用于其它有机合成。盐酸拉贝洛尔是具有α、β受体阻滞作用的降压药，是临床应用中同时阻断α、β受体 的个具有代表性药物，因具有起效快、降压作用强、疗效确切的特点而成为欧美国家广泛使用的抗高血压药物之一，该药一经问世便在世界各国迅速推广开来。

该药适用于各种高血压，尤其是对高血压危象安全有效，也适用于伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史 的高血压，同时也是专家推荐为治疗妊娠记血压的首选药物。

盐酸拉贝洛尔的合成工艺路线较多，比较主要的有3种合成方法，1)二苄胺法；2)1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法，这三种合成方法都是以5-溴乙酰水杨酰胺为起始原料的，第1)种合成方法对5-溴乙酰水杨酰胺的质量要求比较低，但是工艺难度大，限制了工艺的推广，第2)和第3)这两种合成方法比较容易掌握，但是其对起始原料5-溴乙酰水杨酰胺的质量有比较高的要求，尤其是对采用溴化法制备的5-溴乙酰水杨酰胺产品中5，5-二溴乙酰水杨酰胺和3，5-二溴乙酰水杨酰胺 这两个杂质的含量有严格限制。

随着高血压的药物的需求的不断增加，盐酸拉贝洛尔的市场需求也在不断增加，因此，5-溴乙酰水杨酰胺的采购量也在逐年增加。

制备^[1][2]

方法1：在100 mL 三口烧瓶中加入乙酸( 30 mL) ，搅拌下滴加Br2 ( 18.8 g，6.0 mL)，20 min 内滴加完。在250mL 四口烧瓶中加入1 ( 20 g，0.112 mol) 和乙酸( 170mL)，室温下搅拌30 min，滴加数滴步所得溴溶液，待溴的红棕色褪去即反应启动后，缓慢滴加溴溶液，3 h 内滴加完毕，反应12 h，停止反应。过滤、水洗、真空干燥得5-溴乙酰基水杨酰胺(26.7 g，收率93.2%，

方法2：一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法，包括下述步骤：

1)5-乙酰水杨酰胺制备

A、水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以硝基苯与氯代烷烃混合物为溶剂，在AlCl3催化下反应，反应产物水解后做离心处理得到粗品1；

B、将粗品1用氨水溶解后做抽滤处理，所得滤液用盐酸调至pH＝3±2，析出的结晶离心处理后得粗品2；

C、将粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水杨酰胺；

2)5-溴乙酰水杨酰胺制备

D、5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比1∶1.0～1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含C1-4的低级脂肪醇的混合物为溶剂，在温度低于60℃下反应，反应产物做离心处理得到5-溴乙酰水杨酰胺。

主要参考资料

[1] CN200910302422.3 一种5-溴乙酰水杨酰胺的制备方法

[2] 5-溴乙酰基水杨酰胺的制备