托品醇的制备及应用

背景及概述^[1][2]

托品醇，即α-托品醇，是合成阿托品的中间体。阿托品是副交感神经抑制剂，可做眼科的扩瞳剂、泻药。

制备纯化^[1]

在阿托品的生产工艺中，α-托品醇是以液态形式投入到下一步反应中，如果含有β-托品醇杂质一起被投入到下一步反应中并参与反应，不仅对最终产物阿托品的质量造成很大影响，使后处理复杂化，还降低了反应的收率。

中国专利200910153662.1公开了一种阿托品生产工艺中托品醇的纯化方法，将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇，并得到固体结晶，然后加入丙酮，降温至5～15℃，结晶1.5～2小时，过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。虽然本发明得到的α-托品醇晶体纯度较高，但是溶剂丙酮的毒性较大，又是易制毒溶剂。

CN201110243040.5提供一种使用绿色溶剂纯化α-托品醇的方法。本发明的技术方案是：一种α-托品醇的纯化方法，将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏除去乙醇后，得到固体结晶，在固体结晶中加入乙酸乙酯和活性炭，在60-80℃的条件下加热回流0.5-1小时，过滤，将滤液放置结晶，在-10~5℃的条件结晶1-5小时，过滤后，结晶用乙酸乙酯洗涤，在40-60℃的条件真空干燥，得到α-托品醇结晶。所述固体结晶与乙酸乙酯的重量比为1:2~6。所述活性炭与与乙酸乙酯的重量比为1~5:100。本发明的有益效果是：本发明得到的α-托品醇经高效气相色谱分析，纯度在99%以上，收率在80%以上，使用的溶剂乙酸乙酯为绿色溶剂，可减少对环境的破坏。

应用^[2-3]

一、用于合成去甲托品醇

曲司氯铵是季铵类化合物，属毒蕈碱受体阻断剂的类抗胆碱能类药物。此类药物可松弛膀胱平滑肌，从而减少膀胱收缩，可用作OAB的长期治疗药物。去甲托品醇是合成曲司氯铵的重要中间体。CN200810190586.7提供了一种以托品醇和氯甲酸乙酯为原料来合成去甲托品醇的方法，但是在此发明中无需用碱性催化剂，且反应完全。该制备方法包括如下步骤：

(1)将氯甲酸乙酯和氯仿加入反应瓶中，加热回流；

(2)向反应瓶中滴加托品醇的氯仿溶液，继续回流；

(3)停止加热搅拌，浓缩得一无色油状物；

(4)向反应瓶中加入KOH溶液，加热回流后冷却至室温；

(5)用氯仿萃取水层，萃取4次，氯仿层再用饱和食盐水洗涤一次；

(6)氯仿层浓缩后得一红棕色油状物即产品。

二、用于生产阿托品

阿托品是副交感神经抑制剂，可作眼科的扩瞳剂、泻药；可缓减干草热、伤风鼻阻和肠痉挛；可用于治疗小儿夜尿症，有时用于舒减输尿管和胆道痉挛；还可用于治疗有机磷引起的中毒。其主要生产工艺流程如下：

目前，在阿托品生产工艺中，α-托品醇是以液态形式投入到下一步反应中，这种投料方式的缺点是：致使一些类托品醇的杂质(如β-托品醇)一起被投入到下一步反应中并参与反应，不仅对最终产物阿托品的质量造成很大影响，使后处理复杂化，还降低了反应的收率。

CN200910153662.1提供一种有效降低生产成本、提高α-托品醇纯度，进而提高阿托品质量的阿托品生产工艺中托品醇的纯化方法。

所述纯化方法包括：将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇，并得到固体结晶，然后加入丙酮，降温至5～15℃，结晶1.5～2小时，过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。进一步，所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶2～6。进一步，所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶4。

一种阿托品生产工艺，包括先由氢化反应得到α-托品醇的乙醇溶液，然后依次经酯化和氢化反应得到阿托品，所述α-托品醇的乙醇溶液先经过纯化得到α-托品醇结晶，再进行后续的酯化和氢化反应，所述纯化方法包括：将含有α-托品醇的乙醇溶液减压蒸馏回收乙醇，并得到固体结晶，然后加入丙酮，降温至5～15℃，结晶1.5～2小时，过滤即得纯化后的α-托品醇结晶。进一步，所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶2～6。进一步，所述固体结晶与丙酮的重量比为1∶4。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1、使α-托品醇纯化，去除了大量的杂质，能有效降低带入下一步反应的杂质的种类及数量；

2、α-托品醇的纯化可提高后步反应中原料的利用率，从而提高收率；

3、采用新工艺以后，由于杂质的减少，有效降低了阿托品中的其他生物碱，大大提高了阿托品的质量；

4、阿托品后处理工作量大大降低，阿托品粗品只需一次精制即可。

主要参考资料

[1] CN201110243040.5 一种α-托品醇的纯化方法

[2] CN200810190586.7 去甲托品醇的合成工艺改进

[3] CN200910153662.1 托品醇纯化方法及阿托品生产工艺