（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的合成及其应用

简介

聚六亚甲基双胍盐酸盐是一种具有广谱杀菌活性的环保型杀菌剂，具有很多优良特性，在农业、纺织业、医药等领域应用广泛[1]。（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐具有优良的杀菌活性和出色的抑菌效果，对导致烂果的灰霉菌、引起叶斑的叶斑霉菌均有抑制作用，同时（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐对高等生物细胞基本无害，非常适合用作部分作物的农业杀菌剂[2-3]。

图1 （2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的结构式。

合成

图2 （2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的合成路线[4]。

步骤1：将5g（3R，5S）-5-联苯-4-基甲基-3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（2-a，R1＝BOC）溶于50ml THF和2M氢氧化锂溶液（比例1:1）的混合物中。在室温下1小时后，加入磷酸以中和过量的氢氧化锂。在真空下浓缩浆料以除去大部分溶剂，并用乙酸异丙酯萃取。然后用水洗涤有机相，在真空下部分浓缩，加入庚烷后结晶。收集所得结晶固体并在真空下干燥，得到约3.6g [（2R，4S）-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸]。

步骤2：将1.150 g（2R，4S）-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸（3-a，R1=BOC，R2=R3=H）在70°C下溶解于1500 ml乙醇中。然后在约1小时内加入43ml亚硫酰氯。然后将混合物再搅拌2小时。将混合物浓缩至干，然后悬浮在3400ml庚烷中。过滤收集沉淀物，得到133克（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐（3-a，R1＝R2＝H，R3＝Et）。1H-NMR（二甲基亚砜）:1.05（3H，t，1-CH3）；1.08（3H，t，CH2CH3）；1.61（1H，m，3-CHH）；1.85（1H，m，3-CHH）；2.74（1H，m，2-CH）；2.81（1H，dd，5-CHH）；3.08（1H，dd，5-CHH）；3.36（1H，m，4-CH）；3.95（2H，q，CH2CH3）；7.31（1H，m，芳香族）；7.35（2H，m，芳香族）；7.43（2H，m，芳香族）；7.62（4H，m，芳香族）；8.30（3H，s，NH3+）。m/z 312（MH+，100%）。晶体数据：晶体系统：单斜晶系；空间组：C2；细胞参数：a=40.672（12）Å；b=6543（2）A；c=14757（4）A；α = 90°;β = 99,167(13)°;γ = 90°。合成路线如图2所示。

应用

由于（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐具有上述诸多优良特性，其在多个领域应用广泛。在纺织业方面，通常将一定浓度的（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐作为活性物制备出抗菌剂，布匹、棉等纺织物经过浸染处理后，可有效抑制细菌生长，并且其抗菌性持久，在经过多次洗涤后依旧有不错的抑菌效果[5-6]。在水产养殖业方面，（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐可杀死致病弧菌，同时对养殖的水生生物如杂色鲍、对虾、大菱鲆和刺参的发育无毒副作用，因此可用以养殖水域的消毒[7]。同时（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐可减少水环境中的氨和磷酸盐，抑制藻类生长，平衡海产养殖环境的生态系统。如餐具、水果、蔬菜的消毒，使用（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐对餐具表面消毒5-10min，可以杀灭99.9%的大肠杆菌[8]。达到国家相关卫生标准要求;隐形眼镜护理液，目前市场上的隐形眼镜护理液中多以（2R，4S）-4-氨基-5-（联苯-4-基）-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、聚氨丙基双胍盐为主要活性成分;手术衣的消毒，部分医疗器械消毒等[9-10]。

参考文献

[1] S. Bommi, S. Jayanty, S.R. Tirumalaraju, S. Bandaru, Quality by design approach to develop stability indicating method to quantify related substances and degradation products of sacubitril by high performance liquid chromatography, J. Chromatogr. Sci. 58(9) (2020) 844-858.

[2] Z. Chen, H. Wang, S. Wu, J. Wang, C. Zhang, H. Yang, Z. Wang, Optimization and process improvement for LCZ696 by employing quality by design (QbD) principles, Tetrahedron 76(46) (2020) 131558.

[3] J. Dasilva, F. Tournoux, V. Teyssier, Labelled compounds and their use for imaging and/or their use for the diagnosis of conditions or diseases, Val-Chum, Limited Partnership, Can. . 2020, p. 41pp.

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[5] V.B. Subramanian, N.K. Katari, V. Ponnam, N. Konduru, T. Dongala, V.M. Marisetti, G. Vyas, Stability-indicating reversed-phase-HPLC method development and validation for sacubitril/valsartan complex in the presence of impurities and degradation products: Robustness by quality-by-design approach, Biomed. Chromatogr. 36(1) (2022) e5240.

[6] Z. Wang, H. Wang, S. Yang, J. Wang, Z. Luo, Preparation of sacubitril valsartan sodium, Guangdong HEC Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 24pp.

[7] F. Xiang, Y. Ling, W. Wei, M. He, Oral composition containing histamine releasing-promoting substance and inhibitory compound, Huang, Yonghua, Peop. Rep. China . 2020, p. 45pp.

[8] Y. Zhang, Y. Wu, Preparation of sacubitril valsartan sodium salt, Hangzhou Cheminspire Technologies Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 14pp.

[9] X. Zheng, B. Zou, X. Tan, C. Wu, X. Chen, C. Long, Post-treatment method of sacubitril valsartan sodium intermediate ethyl (2R,4S)-4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-methylvalerate hydrochloride, Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Joint Stock Co., Ltd. . 2020, p. 16pp.

[10] W. Zhu, B. Zou, J. Zhu, X. Zheng, Y. Hou, X. Chen, Preparation of Sacubitril Valsartan sodium intermediate, Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China; Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Joint Stock Co., Ltd. . 2020, p. 20pp.