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2-氯-4-甲氧基吡啶的合成及其应用

发布日期:2022/11/25 15:14:30

简介

2-氯-4-甲氧基吡啶被广泛应用于肥皂、洗涤剂、调合香料、糖果和烟草工业中。低浓度的2-氯-4-甲氧基吡啶具有很强的抑制细菌活性的能力,常作为防腐剂用于香精和香料中[1-2]。此外,2-氯-4-甲氧基吡啶还可合成紫罗兰等香料。而且在石油工业中,2-氯-4-甲氧基吡啶的许多加成物可用作润滑剂和汽油的洗涤剂,燃料油、汽油的沉降剂,以及改善聚酯润滑剂、汽油、石油高温稳定性的抗氧剂[3]。

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图1 2-氯-4-甲氧基吡啶的结构式。

合成

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图2 2-氯-4-甲氧基吡啶的合成路线[4]。

在室温下,将4-叔丁基吡啶(5.5 mL,5.08 g,37.5 mmol,Aldrich)溶于乙酸(30 mL,Fluka)中。加入过氧化氢(30%水溶液,11.5 mL,含有3.83 g H2O2,113 mmol,过量,Fluka。)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将其转子蒸发至其体积的1/3,用Na2CO3水溶液中和,并用CH2Cl2萃取数次。将有机层蒸发至干。通过色谱纯化(运行两次;二氧化硅,2×25g)除去起始材料(0.2-1.0%CH3OH在CH2Cl2中)并回收产物(5-7%CH3OH在CH2Cl中)。2-氯-4-甲氧基吡啶。反应在氩气下在干燥DMF中进行。在室温下,将甲醇钠(190 mg,3.52 mmol,过量,Fluka)添加到2-氯-4-硝基吡啶(500 mg,3.15 mmol,Aldrich)在DMF中立即发生放热反应,混合物颜色从浅黄色变为深红色。在室温下搅拌3小时,得到棕色悬浮液,用水和乙醚萃取。用水洗涤有机层以除去DMF。通过色谱纯化(二氧化硅,10g;CH2Cl2)得到无色油状产物2-氯-4-甲氧基吡啶:393 mg(2.74mmol,87%)。C6H6ClNO;分子量:143.57。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=8.21(d,J=6.0 Hz,1H),6.85(d,J=2.0 Hz,1H),6.77(dd,J=5.6,2.0 Hz,3H)ppm。合成路线如图2所示。

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图3 2-氯-4-甲氧基吡啶的合成路线[5]。

向NaH(0.85 g,22.3 mmol)在Et2O(25 ml)和DMF(25 ml)中的悬浮液中加入MeOH(0.9 ml,22.3 mol),温度为0°C,Ar为100 ml双颈烧瓶。20分钟后,将溶于Et2O(5ml)的2,4-二氯吡啶8(3.0g,20.3mmol)滴加到溶液中,然后将混合物置于室温。将混合物搅拌4小时后,加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取三次,合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤。减压除去溶剂后,通过硅胶柱色谱纯化残余物,得到无色油状的2-氯-4-甲氧基吡啶(1.9g,65%)。产率1.9g,65%。合成路线如图3所示。

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图4 2-氯-4-甲氧基吡啶的合成路线[6]。

将通过将钠(2.00克,87.0毫摩尔)溶解在干燥的MeOH(100毫升)中制备的甲醇钠溶液迅速倒入4-硝基吡啶-N-氧化物(12.0克,85.7毫摩尔)在MeOH(80毫升)中的搅拌悬浮液中。溶解在1小时内完成,将反应物在带塞烧瓶中搅拌过夜。部分浓度的黄色溶液产生沉淀,将其过滤并用MeOH(2 x 10 mL)洗涤。将滤液和洗涤物蒸发至干,并用沸腾的CH2Cl2萃取剩余的固体,得到(过滤和浓缩后)黄棕色固体。从丙酮中再结晶得到4-甲氧基吡啶-N-氧化物的细米白色针状物,将其在真空干燥器中在0.07mm Hg(8.04g,75%)下干燥过夜。Mp:103-106°C(水合物为82-85°C)。1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ3.86(s,3H),6.80(d,J=7.6 Hz,2H),8.12(d,J=7.6 Hz、2H)。将4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(3.19)(2.86克,22.8毫摩尔)与POCl3(28毫升)在95℃下搅拌。在真空中除去过量的POCl3,将所得粘性油在冰中冷却,并用NaHCO3饱和水溶液小心中和。混合物用EtOAc萃取,并以通常的方式处理,得到金黄色油状物。二氧化硅上的快速色谱法,用30%EtOAc/己烷洗脱,得到无色油状的2-氯-4-甲氧基吡啶(2.60g,79%)。合成路线如图4所示。

应用

2-氯-4-甲氧基吡啶还广泛地用于电镀工业中镀镍的光亮剂和均匀剂,由2-氯-4-甲氧基吡啶和脂肪醇胺形成的亚胺是在铁和钢上面镀锌的有效光亮剂[7]。在镀锌工艺中,在含聚氨砜的非氰碱性浴中,2-氯-4-甲氧基吡啶本身就有助于在钢上镀锌过程中产生亮光[8]。此外,2-氯-4-甲氧基吡啶或其衍生物还可与多种金属形成螯合剂,可以用于贵金属的回收、工业废水处理等[9]。

参考文献

[1] M.K. Armstrong, G.J. Brizgys, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, C.-I. Hung, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 703pp.

[2] M.K. Armstrong, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, J.J. Cottell, C.-I. Hung, K. Kolahdouzan, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, N.D. Shapiro, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 715pp.

[3] Y. Guo, M. Castineira Reis, J. Kootstra, S.R. Harutyunyan, Enantioselective Catalytic Dearomative Addition of Grignard Reagents to 4-Methoxypyridinium Ions, ACS Catal. 11(14) (2021) 8476-8483.

[4] S. Jabri, A.K. Ogawa, C.J. Sinz, J.D. Hicks, A.C. Cheng, Y.-D. Gao, S. Yang, J. Bao, D.A.A.W. Hayes, S.B. Lang, B.M. Taoka, M. Tian, G.P. Shearn-Nance, R. Kuang, M.J. Lombardo, Z. Wu, Z. Zhao, Preparation of heteroaryl carboxamides as plasma kallikrein inhibitors and therapeutic uses thereof, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2021, p. 239pp.

[5] S. Knapp, R.D. Barrows, R.K. Guy, J. Hammill, C. Davis, Preparation of tetrahydrobenzonaphthyridine carboxanilide (TBN) derivatives and related pyrrolinones for treating malaria, Rutgers, The State University of New Jersey, USA; University of Kentucky Research Foundation . 2021, p. 132pp.

[6] N. Matsunaga, J. Shirai, T. Okawa, Y. Miyamoto, Z. Shiokawa, T. Nakahata, A. Shibuya, A. Kawada, M. MacCoss, Fused heteroaryl compounds as CaMKII inhibitors and their preparation, Cardurion Pharmaceuticals, LLC, USA . 2022, p. 317pp.

[7] S. Throner, Preparation of pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and methods of use in the treatment of cancer, Tango Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 518pp.

[8] Q. Xu, C. Alt, Z. Li, S. Nilar, P.M. Rademacher, C.W. Yee, Prepartion of pyrimidines as ferroportin inhibitors, Global Blood Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 887pp.

[9] Q. Xu, C. Alt, Z. Li, S. Nilar, P.M. Rademacher, C.W. Yee, Prepartion of cycloalka-fused pyrimidines as ferroportin inhibitors, Global Blood Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 817pp.

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