2-氯-6-溴苯甲醛的合成及其应用

简介

近年来2-氯-6-溴苯甲醛的需求量远超其生产能力，资源非常紧张。另外，由于2-氯-6-溴苯甲醛是与人类生活息息相关的食品、饮料、烟草、酒、牙膏、化妆品、香皂、洗涤剂等的重要配料[1-2]。所以人们对其质量提出了更高要求，特别是香料和医药工业对无氯2-氯-6-溴苯甲醛的需求越来越精细，这使得研究和开发生产2-氯-6-溴苯甲醛的经济和绿色工艺具有重要工业价值。

图1 2-氯-6-溴苯甲醛的结构式。

合成

图2 2-氯-6-溴苯甲醛的合成路线[3]。

在密封的微波瓶中，将对甲苯磺酸（2当量）和甲醛（10当量）添加到取代的O-甲基-2-溴苯甲醛肟1b-14b（1当量）在THF/水10/1（5mL/mmol肟）的混合物中的溶液中。在微波照射下，将溶液在100℃下搅拌15分钟。真空蒸发溶剂，将粗残余物溶解在二氯甲烷中并通过硅胶短垫过滤。2-溴-6-氯苯甲醛5d10。从2-溴-6-氯苯甲醛O-甲基肟5b（200mg，0.81mmol）开始，得到2-氯-6-溴苯甲醛，呈白色固体（140mg，79%）。Mp 74-76°C。IR（KBr）ν（cm-1）3087、2888、1699、1573、1555、1431、1400、1185、780。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.30（t，1H，3J=7.8 Hz）、7.44（d，1H、3J=7.8Hz）、7.61（d，3H，3J=7.8 Hz，10.38（s，1H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ124.9、130.4、131.7、133.0、133.7、136.7、190.0。合成路线如图2所示。

图3 2-氯-6-溴苯甲醛的合成路线[4]。

向500mL圆底烧瓶中加入1-溴-3-氯苯（26.5g，139mmol）、2-甲基四氢呋喃（Me-THF，100mL）和无水氯化镁（15.0g，153mmol）。将混合物在室温下搅拌20小时，然后使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。在1小时内向混合物中滴加LDA（2.0M己烷/THF，91.2mL，182mmol），同时保持批次温度低于-70°C。1小时后，通过将分批温度保持在-70°C以下，在15分钟内加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（15.0 mL，194 mmol）。1小时后，在1小时内将该批料加热至0°C。向该批料中加入150 mL柠檬酸水溶液（0.5 M），并分离相。将有机层浓缩至干，将粗产物从庚烷中重结晶，以80%的产率获得浅黄色固体产物。2-溴-6-氯苯甲醛，80%产率1H NMR 10.25（s，1H），7.78（dd，J=0.8，0.8，1H，7.65（dd，J=0.6，0.81，1H），7.53（t，J=8.1，1H。保留时间：13.9分钟（2-溴-6-氯苯）和11.3分钟（2-溴-6-氯苯甲醛）。合成路线如图3所示。

图4 2-氯-6-溴苯甲醛的合成路线[5]。

在氮气压力下，将2，2，6，6-四甲基哌啶26.3ml（156mmol）溶于干燥四氢呋喃400ml中。将反应冷却至-78°C，在15分钟内滴加正丁基锂、正己烷溶液（1.56M）100ml（156mmol）。在-78°C下搅拌15分钟后，在5分钟内滴加1-溴-3-氯苯18.3ml（156mmol），然后搅拌2小时。在10分钟内滴加1-甲酰基哌啶19.1ml（172mmol）并搅拌30分钟。然后让其慢慢升温至室温。向反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用5%盐酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩溶剂。将所得晶体精细粉碎，然后用己烷洗涤。得到标题化合物2-氯-6-溴苯甲醛。1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）=10.38（s，1H），7.60。合成路线如图4所示。

应用

2-氯-6-溴苯甲醛是一种用途广泛的精细化工产品，主要用于医药、农药、食品香料与香精、石油工业、电镀等领域[6]。此外，2-氯-6-溴苯甲醛可用于制备抗菌药和抗咳喘药[7]。2-氯-6-溴苯甲醛具有很好的抑菌作用，尤其是对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等均具有很好的抑菌作用[8-10]。

参考文献

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[2] P.L. Beaulieu, E. Beaulieu, S. Tripathy, Y. Rose, M. Dore, Preparation of pyrimido[5,4,d]pyrimidine compounds, compositions comprising them and uses thereof, Universite de Montreal, Can. . 2022, p. 177pp.

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[7] C. Li, J. Chen, W. Hu, C. Wu, L. Li, G. Ye, Preparation of spirocyclic indenes as KRAS inhibitors for treating cancer, Ascentage Pharma Suzhou Co., Ltd., Peop. Rep. China; Ascentage Pharma Group Corp Limited . 2022, p. 231pp.

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[9] J. Zhang, J. Fan, Z. Guo, Y. Wu, J. Wu, M. Xie, Palladium-catalyzed Atroposelective Interannular C-H Arylation of Biaryl Aldehydes with Aryl Iodides Enabled by a Transient Directing Group Strategy, Adv. Synth. Catal. 364(20) (2022) 3589-3599.

[10] J. Zhang, J. Fan, Y. Wu, Z. Guo, J. Wu, M. Xie, Pd-Catalyzed Atroposelective C-H Acyloxylation Enabling Access to an Axially Chiral Biaryl Phenol Organocatalyst, Org. Lett. 24(28) (2022) 5143-5148.