N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸的合成与应用

N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸，英文名为(2R,4R)-N-Boc-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid，常温常压下为白色或者灰白色固体粉末。N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸属于氨基酸类衍生物，主要用作有机合成和多肽化学合成中间体，可用于制备生物活性分子和多肽类药物。

合成方法

图1 N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸的合成路线

方法一

将( 2R、4R) - 4 -羟基吡咯烷- 2 -羧酸盐酸盐( 50 g , 300 mmol)的溶在四氢呋喃 /水( 750 mL )为2：1混合溶液加入用NaOH ( 32 g , 800 mmol)的水溶液( 160 mL )和Boc2O ( 98.0克, 450毫摩尔)中，将反应混合物在25度下搅拌反应13小时。在真空下出去四氢呋喃，通过添加10 %的KHSO4的水溶液将残留物的pH调至 2。用乙酸乙酯( 5x )萃取该水溶液，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，分离出有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤将滤液浓缩即可得到N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸。[1]

方法二

将羟脯氨酸( 1.32 g , 10 mmol)、H2O ( 6 m L )和碳酸氢钠 ( 2.6 g , 25 mmol)混合液置于100 m L烧瓶中，磁力搅拌10 min，在30分钟内分四次加入氯甲酸苄酯( 2.04 g , 12 mmol)。用H2O ( 30 m L )稀释反应液，然后用Et2O ( 3 × 15 m L )萃取反应液。将水相冷却至0度，通过缓慢加入6N HCl调节pH至2。然后用EtOAc ( 3 × 25 m L )萃取，分离出有机层用盐水( 2 × 20 mL )洗涤有机相，然后在MgSO4上干燥有机相，过滤有机相，滤液在减压下蒸发即可得到N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸。[2]

用途

N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸主要用作有机合成和医药化学中间体，用于生物活性分子和多肽类药物分子的合成。在有机合成转化中，N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸中的羧基可以在硼烷的作用下被还原成羟基基团，此外羧基还可以和醇类化合物进行缩合反应生成相应的酯类产物。

图2 N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸的应用转化

将N-Boc-顺式-4-羟基-D-脯氨酸( 100 mg )溶于0.7 m L四氢呋喃中，将混合物冷却至0度，向所得混合物中滴加硼烷•四氢呋喃溶液( 2.2毫升, 2.2毫升)，将所得的溶液在0度下搅拌1小时，然后将反应体系升至室温，再将混合物搅拌几个小时。将溶液冷却至0℃，向所得混合物中缓慢加入水淬灭反应，用盐水和EtOAc萃取溶液，在Mg SO4上干燥合并的有机层，过滤有机相，滤液在减压下蒸发即可获得相应的还原产物。[3]

参考文献

[1] Shi, Jun et al Journal of Medicinal Chemistry, 61(3), 681-694; 2018

[2] Mihali, Voichita et al European Journal of Organic Chemistry, 2014(24), 5351-5355; 2014

[3] Fransson, Rebecca et al ACS Medicinal Chemistry Letters, 4(10), 969-973; 2013