​醋酸亮丙瑞林微球的制备方法

背景技术

醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate)是强效促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa)，可刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。临床上用于子宫内膜异 位症、子宫肌瘤，中枢性性早熟，前列腺癌。注射用醋酸亮丙瑞林微球，是将醋酸亮丙瑞林使 用高分子物质包埋制成微球，使微球中的醋酸亮丙瑞林缓慢释放，从而达到治疗作用，尤其适用于终生用药的患者，如前列腺癌患者。由于微球制剂制备工艺具有高技术含量特点，微球所用的包埋材料PLGA型号种类多，国内对微球的研究尚处于起步阶段。目前国内获得批准生产的醋酸亮丙瑞林微球只有释放为一个月的产品，释放为三个月的长效醋酸亮丙瑞林 微球还没有国内相关单位研究。

制备方法

本发明的目的在于提供一种长效醋酸亮丙瑞林微球及其制备方法。

微球原料：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物80~350重量份

甘露醇 1~5重量份

明胶 1~2重量份；

微球原料优选：

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物85重量份

甘露醇 4重量份

明胶 1重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物300重量份

甘露醇 2重量份

明胶 1.5重量份；

醋酸亮丙瑞林 11. 25重量份

乙交脂丙交脂共聚物215重量份

甘露醇 3重量份

明胶 1.5重量份。

本发明微球制备方法：

(1)配液

称取处方量的明胶，加入约50~60°C水，制成浓度13-16%明胶水溶液，称取配方 量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质量浓度为16. 7%~25. 0%的亮丙瑞林明 胶溶液，备用；

称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为18~25% 的溶液，备用；

称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为5. 0%的甘露醇溶液备用；

称取聚乙稀醇，加水，于80°C~90°C配制浓度为0. 5%~1. 5%的水溶液，备用；

(2)乳化：将上述乙交脂丙交脂共聚物溶液加入至所述醋酸亮丙瑞林溶液中，振 荡乳化，制备成W1/0相产物，并于12~18°C水浴冷却；

 (3)均质：将所述W1/0相产物注射入所述聚乙烯醇溶液中均质处理，制成合适粒 度范围的微球；

(4)溶剂蒸发：将均质后的药液中含有的二氯甲烷去除；

(5)微球收集：将去除二氯甲烷后的药液进行冷冻离心，并抽滤弃去溶液，即得所 述微球。

(6)冻干：对收集的所述微球进行冷冻干燥的步骤。

本发明所述原料乙交脂丙交脂共聚物（PLGA)的分子量为20000~100000,粘度： 0. 2~0. 8 ;优选分子量为分子量为40000~80000。本发明所述步骤（1)的配液浓度优选： [0034] 称取明胶，溶于热水中，称取配方量的醋酸亮丙瑞林溶解于明胶水溶液中，制成质 量浓度为18%，20%，21 %或24%的溶液，备用；

称取配方量的乙交脂丙交脂共聚物，溶于二氯甲烷配制成质量浓度为21 %，24%， 27 %或29 %的溶液，备用；

称取配方量的甘露醇，加水溶解，制成质量浓度为8%或9%的甘露醇溶液备用；

称取聚乙烯醇加水，于80°C~90°C配制浓度为0. 8%或1 %的水溶液，备用。

本发明所述步骤（2)乳化过程中的水浴冷却温度优选13°C，15°C或17°C。

本发明所述冷冻干燥的步骤可以是：

a、将搁板预冻至-30°c后，产品进箱；并继续保持板温-30°c至产品完全冻结；

b、控制板温以0. 5~2°C /小时的升温速度升温至-20°C，当达到-20°C后开始抽 真空，进行冷冻干燥，冻干时间约24~48小时。