醋酸亮丙瑞林的临床应用

背景及概述[1]

醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate，LA)是视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素(LHRH，或称促性腺激素释放激素，GnRH)的高活性类似物(LHRH-A，GnRHA)，为合成的两端封闭的水溶性九肽，其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸盐，分子量为1269.47，在水、乙醇和丙二醇中可溶解，pKa6.9。可以刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇。长期大量使用会抑制垂体分泌促性腺激素及睾丸或卵巢甾类的生成，可治疗或缓解多种性激素依赖性疾病如前列腺癌、宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟等。

药效学[2]

本品是促性腺素释放激素(LHRH，一种十肽)的九肽合成类似物。LHRH是由下丘脑产生，它能促使垂体前吸释放促性腺激素及卵泡刺激素(FSH)和黄体生成激素(LH)。本品因结构类似LHRH，作用于垂体前叶后也具有促使FSH、LH的释放功能，从而提高睾丸酮和二氢睾丸酮的血清浓度。但在应用本品约1周后，有活性的受体数目就会减少，促性腺激素的分泌也会减少。在2～4周后，睾丸酮和二氢睾丸酮的浓度可降至去势水平。当停药后，促性腺激素和雄激素可回升至正常浓度。

临床应用[1]

1.LA用于治疗前列腺癌

LA用于前列腺癌在首次给药的初期，可一过性地促进LH(luteinizinghormone，黄体生成素)、T(testosterone，睾酮)的分泌，从而抑制前列腺肿瘤的增殖。随后通过负反馈效应引起睾酮急剧下降，可达到去势水平。我国最早使用的该类药物是抑那通，剂量为3.75mg，每4周一次皮下注射，血液中的药物浓度在给药后1～2天达到峰值，大约4周维持在一定值，其原形药物在血中没有蓄积性。李炎唐等报告，LHRH-A用于治疗前列腺癌去势后复发转移的患者，大部分可获得明显的效果。对缓释6个月的LA皮下储库制剂LA-2528进行了安全性、有效性和药动学研究，结果表明，该制剂能够持续将血浆睾酮浓度维持在安全有效的水平，血浆睾酮浓度达到去势水平(50ng•dL-1)。LA可以单独作为治疗前列腺癌应用，也可与放射疗法配合使用，以增加放射性疗法的治疗效果。

2.LA用于治疗子宫内膜异位症

LA用于子宫内膜异位症，其原理是由于LA与垂体GnHR受体亲和力强，且对肽酶分解的感受性低，短期应用会刺激垂体分泌促性腺激素，使卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)呈一过性增加，但长期连续应用则垂体的GnRH受体被耗尽，FSH、LH水平下降，最终造成体内低雌激素状态，引起内膜的蜕化和萎缩，缓解症状。用长效LHRH-A治疗子宫内膜异位症获得令人满意的效果。近年有研究表明Gn-HR-A对子宫内膜组织有直接抑制作用，研究结果表明，亮丙瑞林可提高子宫内膜细胞的凋亡指数，降低其增殖。另外有研究表明，LHRH-A类药物可以使在位内膜细胞凋亡，并降低组织白介素-1β(IL-1β)和血管内皮生长因子(VEGF)的含量。LA能够缓解子宫内膜异位症产生的疼痛，但预后效果并不理想，停药后易症状反弹，所以临床不推荐长期使用。由于长期使用LA会导致骨丢失，美国FDA规定GnRH-A用于内异症的治疗不能超过6个月。为了减少使用LA的副作用，可以将LA与雌、孕激素同时使用，使患者体内雌激素水平达到所谓的“窗口剂量”，可限度地减轻雌激素水平降低带来的负面影响，称为“反加疗法”。

3.LA用于治疗中枢性性早熟

中枢性性早熟是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，LHRH脉冲分泌引起的。LA通过抑制垂体的作用，减少性激素分泌。注射后短期内可引起黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的一过性升高，后期则导致垂体敏感性下降，LH和FSH也相应下降。临床推荐小剂量短期使用。

4.LA用于治疗子宫肌瘤

在乳房、卵巢及子宫内膜发现LHRH受体，并认为LHRH-A可能对癌瘤有直接抑制作用。LA可能会减少内源性雌激素浓度，减少蛋白质合成，使相关组织发生萎缩，导致核酸失活，引起肿瘤及子宫缩小，缓解发胖、痛经、不育及子宫平滑肌瘤症状，减少子宫大量出血。

5.LA用于辅助治疗乳腺癌

研究采用LA辅助治疗激素受体和淋巴结双阳性的围绝经期前乳腺癌患者，结果表明，采用LA缓释剂3个月辅助治疗受体阳性的围绝经期前妇女与采用CMF方案(环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶的联合用药)治疗有相同的疗效。因此，3个月缓释剂LA可以作为一种副作用较少的替代化学疗法。

6.LA用于治疗老年痴呆症

第10届阿尔茨海默病国际研讨会上有消息称，亮丙瑞林、免疫疗法，或可改善阿尔茨海默病患者症状。临床医生注意到，部分同时患有阿尔茨海默病和前列腺癌的男性病人，在使用亮丙瑞林的过程中认知能力有所改善。新近的研究表明，亮丙瑞林也具有降低小鼠β-淀粉样蛋白水平的作用。Voyager制药公司开展的亮丙瑞林人体试验的初步结果显示，亮丙瑞林可以帮助部分病人维持自理能力将近1年。但是VoyagerPharmaceutical公司称，LA用于治疗老年痴呆症的II期试验没有达到所有目标，但该制药商仍计划完成III期试验，以期结果有所改进。这些试验旨在证明这种以LA为基础的药物能阻止老年痴呆症患者的认知衰退。

用法与用量[2]

皮下注射，通常每日1次，一次1mg。

不良反应[2]

治疗刚开始时可见骨痛加重，血尿、尿道梗阻、下肢乏力等暂时性症状，在继续治疗1～2周后即可改善。另外还可见阵发性发热、眩晕、视觉障碍，抑郁、恶心、呕吐、腹泻、心悸、盗汗、脱发、阳痿、性欲下降，注射局部可出现轻微短暂的红斑、刺痛、瘙痒、肿胀硬结。

注意事项[2]

乙醇可加强本品作用，治疗过程中不宜饮酒，以免不易控制不良反应发生。在治疗过程第1周应尽可能住院进行监护，选有经验的医师指导用药，以防出现严重神经并发症、尿道梗阻等。注射部位应经常变换。

主要参考资料

醋酸亮丙瑞林的临床应用和制剂研究进展

实用处方及非处方药物大全

CN201010610915.6 制备醋酸亮丙瑞林的方法、产品及用途