2,6-二甲氧基吡啶的合成及其应用

简介

2,6-二甲氧基吡啶在核苷和糖类的运输载体方面、糖类的传感器及酶的抑制剂等方面也被广泛应用[1]。合成含2,6-二甲氧基吡啶类化合物可以有效的将氮原子固有的优异特性保存下来，同时由于其结构中含有吡啶基团，与其它药物大分子进行偶联，有针对性的增强整体药物分子的活性[2]。因此，寻求高效、简单、反应条件温和的含2,6-二甲氧基吡啶类化合物的合成方法有着极其重要的作用。

图1 2,6-二甲氧基吡啶的结构式。

合成

图2 2,6-二甲氧基吡啶的合成路线[3]。

方法一：在氮气下向烧瓶中加入Pd2（dba）3（24 mg，0.005当量，注0.01当量Pd）或Pd（OAc）2（11 mg，0.01当量）和Bippyphos（51 mg，0.02当量，注2:1配体与Pd摩尔比）的叔戊醇（5.0 mL）。可以任选地加入0.10mL水以保持均匀反应。搅拌深紫色反应混合物5-15分钟后（对于Pd（OAc）2，反应混合物为橙色），加入KOH、87-89%的颗粒（478 mg，1.5当量）和胺（6.00 mmol，1.2当量），然后加入芳基卤化物（5.00 mmol、1.0当量）。所得反应混合物变为橙色并加热至100℃（叔戊醇的回流为100-103℃）。3小时后，反应通常完成（通过GC消耗芳基卤化物）。将反应冷却至室温，并用MTBE（20mL）（注：对于更多水溶性底物，可能需要2-甲基-THF）和水（10mL）稀释。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶色谱纯化得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路线如图2所示。

方法二：将乙酸铅（Pd（Oac）2）（0.023mmol，1mol%）、双吡唑基膦配体（0.047mmol，2mol%）装入烘箱干燥的压力管（10mL）中。向反应混合物中加入碳酸铯（Cs2CO3）（3.50 mmol，1.5当量）、甲苯（2 mL）、2,6-二溴吡啶（2.34 mmol）和甲醇（2mL）。将反应混合物在80℃下搅拌过夜（24小时）。冷却反应混合物。用乙酸乙酯（EtOAc）（5 mL）稀释反应混合物。通过硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩粗产品。用快速色谱法纯化粗产物，得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路线如图2所示。

图3 2,6-二甲氧基吡啶的合成路线[4]。

将3-碘-2,6-二甲氧基吡啶（0.27 g）、Cu2O（0.10 g，0.10 mmol）、Cs2CO3（0.65 g，2.0 mmol），吲哚（0.23 g）和DMSO（0.5 mL）的混合物在110°C下搅拌24小时。将混合物冷却至室温。用AcOEt（10 mL）稀释混合物。用Celite®过滤混合物。用AcOEt清洗混合物。清除溶剂。通过硅胶色谱纯化产物（洗脱液：庚烷：AcOEt:NEt3 78:20:2）。得到2,6-二甲氧基吡啶。合成路线如图3所示。

应用

含氮药物因具有对生物体极强的适用性，作用于机体后，比不含氮的药物表现出更高的活性，从而使得药物疗效更好，因而受到人们的广泛追捧。全世界已有近百种含氮药物在市面上被人们所使用[5-6]。将氮原子或含氮砌块引入有机分子中，其电效应和模拟效应会使分子内部电子云密度的分布发生改变，从而影响化合物结构的酸碱性，改变药物分子活性。其中，2,6-二甲氧基吡啶因其独特的原子结构，半径小、电负性强、不易极化等，在化学、物理、生物方面表现出特有的性能[7]。此外，氮氟原子的引入能提高2,6-二甲氧基吡啶化合物的脂溶性，加快其在体内的吸收和传输速度，进而改变其生理作用。二甲氧基吡啶基团中的氢原子可以作为氢键的给体参与氢键作用，有利于药物与受体的结合，从而提高有机分子生理活性[8]。在2011-2016 年，美国 FDA 批准上市的药物中含氮医药占比高达百分之二十以上，2,6-二甲氧基吡啶被广泛应用到药物分子中，如酶抑制剂/激动剂、抗艾滋药物、抗菌药和麻醉剂等[9-10]。

参考文献

[1] L. Hu, Strong aop ion oxidizing sterilization processor [Machine Translation], Luoyang Pacific Environmental Protection Equipment Manufacturing Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[2] L. Ma, H. Zhang, A kind of procyanidine feiyogo extraction device [Machine Translation], Hainan Fangyuan Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[3] R. Sun, Z. Gao, J. Pei, Z. Liu, Deep dust removal, desulfurization and denitrification integrated tower [Machine Translation], Shandong Zhongmai Tiancheng Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[4] Q. Wang, L. Chen, Q. Huang, With temperature control function of fructose pastry for decocting device [Machine Translation], Longyan Xinluo Juhan Food Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[5] B. Wu, S. Liao, L. Zhang, One kind of frying ash machine [Machine Translation], Chongqing Tiantaiguanfu New Material Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[6] H. Yan, S. Guo, C. Yu, G. Huo, Low grade precious metal heap leaching device [Machine Translation], Alxa Left Banner Zhula Gold Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[7] Y. Ye, A kind of flue gas supercharger [Machine Translation], Yunnan Haorizi Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[8] H. Zhang, A kind of automobile component electrophoresis tooling rack [Machine Translation], Xi'an Zhongcheng Auto Parts Manufacturing Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[9] Y. Zhao, L. Shang, One kind of sodium ion exchanger [Machine Translation], Jining Kaiyuan Water Treatment Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.

[10] T. Zhou, M. Zhu, S. Peng, Y. Mo, K. Chen, L. Tang, L. Zhang, For feed gas regeneration adsorption drying device [Machine Translation], Tongwei Agricultural Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022.