Fmoc-2-氨基异丁酸的制备

背景及概述

Fmoc-2-氨基异丁酸为制备恩杂鲁胺的关键中间体。恩杂鲁胺(enzalutamide，1)化学名为 4-［3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基］-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，是一种新型结构的第二代非甾体类雄激素受体(androgen receptor，AR)拮抗剂。本文简述Fmoc-2-氨基异丁酸的制备工艺。

制备

以异丁酸为起始物料，经溴代反应、氨解反应及与氯甲酸-9-芴基甲酯发生取代反应制备目标化合物Fmoc-2-氨基异丁酸[1]。其合成反应式如下图：

图1 Fmoc-2-氨基异丁酸的合成反应式

实验操作：

α-溴代异丁酸的合成

在回流条件下将溴滴加到异丁酸中，加完，继续反应2.5小时，溶液褪色后减压蒸馏，收集的馏分即中间产品α-溴代异丁酸，为无色透明液体。

α-氨基异丁酸的合成

将α-溴代异丁酸、氨水溶液、碳酸钾、碘化亚铜加入到 100 mL 二颈瓶中，再加入 15 mL DMF，室温搅拌溶解。体系密闭抽真空，氮气保护下，于 105 ℃ 反应 5 h。将反应液转移至 150 mL 水中，乙酸乙酯(25 mL ×4)萃取，将水层转移至烧杯中，用浓盐酸调 pH 值至 4. 0 左右，置冰箱中，待固体析出完全，过滤，少量蒸馏水洗涤滤饼，真空干燥过夜得到α-氨基异丁酸。

Fmoc-2-氨基异丁酸的合成

α-氨基异丁酸加入到圆底烧瓶中，加入10%的碳酸钠水溶液搅拌溶解，再加入二氧六环，冰浴下将10%的9-芴甲氧基碳酰氯的二氧六环溶液慢慢滴加进入反应液，滴加完成后在冰浴中反应2小时，再在室温下反应8小时，加入水稀释，用乙醚萃取 4 次，水层置于冰浴中，用浓盐酸调节pH值到刚果红试纸显蓝色，在冰箱中放置过夜，得到白色沉淀物用乙酸乙酯提取，合并有机液用水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，抽干得产品Fmoc-2-氨基异丁酸。

参考文献

[1]Babu, Vommina V. Suresh; Ananda, Kuppanna Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2001 , vol. 40, # 1 p. 70 - 74