盐酸替扎尼定的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸替扎尼定，为咪唑衍生物，可选择性地抑制与肌肉过度紧张有关的多突触机制，减少中间神经元释放兴奋性氨基酸。本品不影响神经和肌肉的传递，且耐受性良好，并可减少被动运动的阻力，减轻痉挛和阵挛，增强随意运动强度。对急性疼痛性肌痉挛和源于 脊髓及大脑的慢性强直状态均有效。本品还可增加非甾体抗炎药(NSAID)的抗炎作用，并可防止NSAID诱导的胃黏膜损害。在动物实验中本品可减少胃酸分泌并逆转阿司匹林所致的胃黏膜糖蛋白减少。本品与巴氯芬作用相似，对巴氯芬无效或不能耐受者可使用本品。本品与地西泮在治疗偏瘫和脊柱旁肌肉痉挛患者的痉挛状态时，作用相似，但在治疗脊柱旁肌 肉痉挛时，本品起效更快。盐酸替扎尼定最早是由瑞士Novartis 公司研制的中枢骨骼肌松弛药，1988 年首次在丹麦和瑞士上市，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等 所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。本品治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。

制备^[1]

a、替扎尼定的制备：

2-咪唑烷酮310g（3.6mol）、甲基丙烯酰丙基三甲基氯化铵的50%水溶液930ml，於15～ 25℃下搅拌，向其中加入氯磷酸二甲酯520g（3.6mol），保温搅拌反应3h，然后加入4-氨基- 5-氯-2,1,3-苯并噻二唑278g（1.5mol），维持该温度搅拌反应，薄层鉴别反应终点（展开剂： 二氯甲烷-甲醇-三乙胺=1:1:0.1），反应完毕，过滤，固体用少量水洗涤，再用适量甲醇洗涤，真空50～55℃干燥6h，得369g（1.454mol）淡黄色粉末状固体替扎尼定，收率 97.0%，mp：221～222℃，HPLC含量99.1%。

b、盐酸替扎尼定的制备：

替扎尼定360g（1.42mol）、95%乙醇2160ml，加热至65～75℃，搅拌下，用6N盐酸调节pH 至2.5～3.5，稍冷后加入21.6g注射用活性炭，室温至65～75℃搅拌20～30min，趁热过滤脱 碳，滤液先冷却至室温，再於0～5℃放置3h，过滤，固体用适量乙醇洗涤，真空70～75℃干燥 8h，得404g类白色结晶状固体盐酸替扎尼定，收率98.1%，mp：289～290℃（分解），HPLC含量 99.8%，

药理作用^[2]

药理作用：替扎尼定为中枢性α2肾上腺素受体激动剂，可能是通过增强运动神经元的突触前抑制作用而降低强直性痉挛状态。动物实验显示，替扎尼定对骨骼肌纤维和神经肌肉接头没有直接作用，对单突触脊髓反射的作用弱。替扎尼定对多突触通路的作用最强，这些作用被认为与脊髓运动神经元的易化性降低有关。

毒理研究-遗传毒性： 替扎尼定Ames试验、哺乳动物基因突变试验、中国仓鼠细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验、中国仓鼠骨髓微核试验和细胞遗传学试验、小鼠显性致死诱变试验和小鼠程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雄性大鼠给予替扎尼定10mg/kg，雌性大鼠3mg/kg（以mg/m2计算，分别相当于人推荐剂量的2.7倍和1倍），未见对生育力的影响。雄性大鼠给予替扎尼定30mg/kg、雌性大鼠10mg/kg时，生育力下降，母体出现镇静、体重减轻和运动失调等症状。大鼠给予替扎尼定3mg/kg、家兔30mg/kg（以mg/m2计算，分别相等于人推荐剂量的1倍和16倍），未见致畸作用。给予1~8倍于人推荐剂量的替扎尼定可延长大鼠的妊娠期，导致围产期幼鼠丢失增加、发育迟缓。家兔给予替扎尼定1mg/kg及更高剂量下，胚胎着床后丢失增加。 致癌性： 小鼠经口给予替扎尼定剂量达16mg/kg，连续78周，大鼠经口给予替扎尼定剂量达9mg/kg，连续104周（按mg/m2计算，分别相当于人推荐量的2倍和2.5倍），肿瘤发生率均未见显著增加。

药代动力学^[2]

盐酸替扎尼定口服吸收良好，其绝对口服生物利用度为40%（变异系数CV=24%）。口服后达峰浓度的时间为1.5h（CV=40%）；食物可使口服该药后的血药浓度峰值（Cmax）增加近1/3，使达峰时间缩短近40min，但是并不影响胃肠道对该药的总吸收。盐酸替扎尼定在体内分布广泛，健康志愿者静脉给药达稳态时的Vd为2.4L/kg（CV=21%）。该药与血浆蛋白结合率约为30%，且在治疗剂量范围内无明显浓度依赖性。肝脏对该药的首过消除作用较大，给药后约95%的药物经肝脏代谢，代谢产物无明显活性。盐酸替扎尼定血浆消除半衰期（T1/2）约为2.5h（CV=33%），其代谢产物的T1/2为20～40h。约20%的盐酸替扎尼定经肠道排出，60%以上的药物经肾脏排泄，其中原形排泄物仅为3%，肾功能不良明显影响该药的排泄；当肌酐清除率小于1.5L/h时，肾脏对该药的排泄速度降低50%以上，使该药的血浆消除半衰期平均延长达13.6h。 在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与氟伏沙明同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强，替扎尼定和氟伏沙明不应同时使用。在药物代谢动力学研究中，替扎尼定与环丙沙星同时使用时，替扎尼定的血药浓度显著提高，替扎尼定低血压和镇静副作用得到加强，替扎尼定和环丙沙星不应同时使用。

临床应用和适应症^[2]

盐酸替扎尼定片为中枢性骨骼肌松弛药，用于：（1）下列疾病造成的疼痛性肌痉挛的改善：颈、肩及腰部疼痛等局部疼痛综合征。（2）下列疾病引起的中枢性肌强直：脑血管意外、手术后遗症（脊髓损伤、大脑损伤）脊髓小脑变性、多发性硬化症、肌萎缩等疾病性侧索硬化症等。

不良反应^[2]

应用低剂量治疗疼痛性肌痉挛时，不良反应较少，通常轻微而短暂。包括嗜睡、疲乏、头昏、口干、恶心、胃肠道功能紊乱以及血压轻度降低。应用高剂量治疗中枢性肌强直时，上述不良反应较常见且明显。

据文献报道：

1.导致治疗终止的一般性的不良事件：在多剂量，安慰剂对照的临床研究中，264名病人给予替扎尼定，261名给予安慰剂，药物处理组中包括几种严重的不良事件在内的不良反应的发生比安慰剂对照组频率更高。多剂量安慰剂对照研究中，由于不良反应的发生而中途停止给药的患者在接受替扎尼定治疗的264名病人中有45名（17%），给予安慰剂的261名患者中有13名（5%）。当退出治疗后，他们常常叙述有2个或以上的停止服药的理由。导致停药的最常出现的不良事件有：疲乏（3%）、嗜睡（3%）、口干（3%）、肌痉挛程度或肌张力增加（2%）和头昏（2%）。其中乏力、嗜睡/镇静、口干和头昏为最常发生的与替扎尼定相关的不良事件，有3/4的病人认为这些不良事件是轻度至中度，1/4的病人认为很严重；这些不良事件有剂量依赖性。

2.单剂量给予安慰剂对照的142名受试者参与的研究中，除了上述最常见的不良事件之外，还有低血压和心动过缓（发生率>2%）。

3.研究中观察到的其他不良反应：在另外的1187例病人临床研究中观察替扎尼定的不良事件。这些研究，有的是随机双盲，有的是开放研究；有的为安慰剂对照研究，有的则未设立对照组；有的为门诊病人，有的为住院病人；有的采用逐渐增量的给药方案。最后的统计结果，以COSTART原则为标准，分为全身不良事件和各系统的不良事件。常见不良事件发生指发生率超过1/100，少见不良事件指发生率在1/100~1/1000之间，罕见的不良事件指发生率在1/1000以下。应该指出的是，尽管这些不良事件发生于替扎尼定治疗过程中，但是不一定是由该药引起。

（1）全身的不良事件：常见：发热；少见：变态反应、念珠菌病、全身不适、脓肿、颈痛、败血症、死亡；罕见：癌症、先天性畸形、自杀倾向。

（2）心血管系统：少见：血管扩张、体位性低血压、晕厥、偏头痛、心律失常；罕见：心绞痛、冠状动脉疾患、心力衰竭、心肌梗塞、静脉炎、肺栓塞、窦性期外收缩和室性心动过速。

（3）消化系统：常见：腹痛、腹泻、消化不良；少见：见：呕血、胃肠炎、肝癌、小肠梗阻、肝损害。

（4）血液淋巴系统：少见：皮肤淤斑、高胆固醇血症、淤点、紫癜、血小板减少症、血小板增多症。

（5）营养和代谢系统：少见：水肿、甲状腺功能低下症、低蛋白血症和呼吸性酸中毒。吞咽困难、胆结石、粪便嵌塞、胃肠胀气、黑便、胃肠出血、肝炎；罕见：肾上腺皮质机能不全、高血糖症、高钾血症、低钠血。

（6）骨骼肌系统：常见：肌无力、背痛；少见：病理性骨折、关节痛、关节炎和滑囊炎。

（7）神经系统：常见：抑郁、焦虑、感觉异常；少见：震颤、情绪不稳定、惊厥、麻痹、思维异常、眩晕、怪梦、激动不安、丧失自我感、欣快感、偏头痛、感觉丧失、自主神经功能失调、神经痛；极少见：痴呆、神经病。

（8）呼吸系统：少见：鼻窦炎、肺炎、支气管炎；罕见：哮喘。

（9）皮肤及附属器官：常见：皮疹、出汗、皮肤溃疡；少见：瘙痒、皮肤干燥、痤疮、秃头、荨麻疹；罕见：表皮剥脱、皮炎、单纯疱疹、带状疱疹、皮肤癌。

（10）特殊感觉：少见：耳痛、耳鸣、耳聋、青光眼、结合膜炎、眼痛、视神经炎、中耳炎、视网膜出血、视野缺损；罕见：虹膜炎，眼萎缩。

（11）泌尿生殖系统：少见：尿急、膀胱炎、尿潴留、月经过多、肾盂肾炎、肾结石、子宫纤维化扩大、阴道念珠菌感染、阴道炎；罕见：蛋白尿、糖尿、血尿、子宫出血。

4.药物成瘾与依赖性：还没进行该药滥用成瘾的人体研究。猴以剂量依赖性的方式给药时，在超过人推荐用量（mg/m2）的35倍时，突然停药，可产生短暂的戒断症状，此短暂的戒断症状（活动增加、躯体震颤、对人敌对情绪）不能被纳洛酮逆转。

药物相互作用^[2]

用人肝微粒体细胞色素P450同功酶体外实验研究表明，盐酸替扎尼定及其代谢产物不影响该酶对其他药物的代谢。盐酸替扎尼定使扑热息痛的达峰时间推迟16分钟，而扑热息痛对盐酸替扎尼定的药动学参数没有影响。乙醇使盐酸替扎尼定的曲线下面积增加约20%，使峰浓度增加15%，同时盐酸替扎尼定的不良反应增加，乙醇和盐酸替扎尼定的中枢神经系统抑制作用有相加作用。4mg盐酸替扎尼定单次或多次给予的回顾性研究表明，与没有同时服用口服避孕药的病人相比，同时服用口服避孕药使盐酸替扎尼定的清除率下降50%。

注意事项^[2]

1.低血压：替扎尼定为α2受体激动剂（与可乐定相似），可能引起低血压。一项单次给药的临床研究表明，8mg替扎尼定处理组中2/3的病人收缩压或者舒张压下降20%，低血压在给药后1h出现，2～3h达高峰，有时伴有心动过缓，直立位低血压，轻度头痛/头昏，极少数出现晕厥，此低血压效应为剂量依赖性，在单次剂量大于2mg时，开始监测血压。通过调整剂量和在调整剂量前密切注意低血压的症状和体征，明显的低血压可能明显下降。另外，当病人从卧位转为站立位时，低血压和体位性低血压的风险就更大。当合用抗高血压药物时更要警惕，不应该与其它的α，受体激动剂合用。在使用时应告知病人，让患者注意。

2.肝功能损害的危险：替扎尼定偶尔可导致肝损害。在设有对照组的临床研究表明，服用替扎尼定的病人将近5%的患者肝功能检测指标升高，比正常上限高3倍（如原基础值升高者则上升2倍多），而正常对照组仅有0.4%的病人出现类似情况。大多数病例在停药后迅速恢复，没有留下后遗影响的报道。偶尔有症状表现，如恶心、呕吐、食欲减低、黄疸。上市后发现，有3例服用替扎尼定出现肝功能衰竭死亡的报道，1例49岁男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出现进行性黄疸和肝大，肝活检显示多中心性坏死，没有嗜酸性粒细胞浸润，停止用药，病人10天后死于肝昏迷；该患者没有乙型和丙型肝炎的证据，仅使用过奥沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，没有其他原因可解释肝的损害。另外2例，同时使用了有损肝功能的药物。1例同时使用卡马西平，替扎尼定4mg/天，治疗2月后产生胆汁淤积性黄疸，该病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在发生迅速而致命的肝功能衰竭之前，还使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6个月（1月、3月和6月）以及6个月后根据具体的临床实际情况，应定期检测病人的转氨酶，并且在已有肝损的病人使用该要谨慎。

3.镇静作用：通过多剂量设有对照的临床研究表明，48%的病人主述出现此不良事件，其中10%的患者比较严重，而对照组仅有不到1%，并且，镇静效应在调整剂量的周后达高峰，在维持给药期基本稳定；单剂量研究发现，该作用存在剂量依赖性，在服用该药后30分钟开始出现，1.5h达高峰，一般持续6h，剂量过大（16mg）有51%的患者6h后仍呈欲睡状态，对照组或者8mg剂量组仅有13%呈欲睡状态。镇静作用可能干扰病人的日常生活活动。因此，病人应该被告知该药有镇静作用，而某些职业如驾驶员、操作机械需要集中注意力的病人更应警惕，并同时提醒，如果同时服用其他具有中枢神经系统抑制作用的药物（如氯苯氨丁酸、苯二氮卓类、乙醇等）时，其镇静作用将被加强。

4. 致幻和精神样作用：替扎尼定与致幻作用有关。在两项北美的临床研究中，30%（5/170）的患者报告在头6周内有视幻觉或错觉出现，其多数人能意识到此现象是非真实的，其中1例发展为有幻觉的精神病，其中有1例此不良事件持续到停药后2周多。5.心血管：犬长期毒性研究（相当于人用量）发现该药可致QT间期延长和心动过缓；在设有对照的临床研究中尚未进行心电图评估；而在单剂量对照研究中，伴随血压的降低出现心率减慢。6.眼科：相当于临床推荐用量的动物研究发现，替扎尼定引起剂量依赖性的视网膜退化和角膜混浊，但未见于临床试验中。7.伴肾脏损伤病人的应用：在肾功能损害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其肌酐清除率下降50%，因此使用时要特别注意。在这些病人，单次用量要减少：如果需要较大剂量，则可增加单次用量，而不是增加给药次数；在开始使用时就应进行监测，而一般不良反应（口干、嗜睡、乏力、头昏）的加重将是潜在过量的指征。8.不同剂型的替扎尼定其药物代谢动力学方面存在差异，食物对该药的药物代谢动力学也有着复杂的作用。

主要参考资料

[1] CN201610935014.1 高纯度工业化生产盐酸替扎尼定的方法

[2] 盐酸替扎尼定片说明书